Suspensjoni ta' Metronidazolehija preparazzjoni orali ta 'mediċina antibatterika li tappartjeni għall-klassi nitroimidazole ta' antibijotiċi. L-ingredjent attiv tiegħu huwa metronidazole, li jeżerċita effetti batteriċidali billi jinterferixxi mas-sintesi tad-DNA ta 'batterji u parassiti. Din il-preparazzjoni ġeneralment tkun sospensjoni bajda għal krema b'togħma ta 'larinġ ħelwa u tal-lumi, li tagħmilha faċli għat-tfal u pazjenti b'diffikultajiet biex tibla'. Minħabba li ż-żieda ta 'ħlewwiet (bħal aspartame) u ħwawar ittejjeb il-konformità tal-pazjent; Id-doża waħda tista' wkoll tiġi aġġustata skont il-piż jew il-kundizzjoni (bħal 125 mg jew 200 mg metronidazole għal kull 5 mL); Fl-istess ħin, jeħtieġ li jinħażen f'temperatura tal-kamra, u l-ħajja fuq l-ixkaffa wara li tiftaħ il-flixkun hija ġeneralment ta '60 jum biex tevita l-iffriżar. L-indikazzjonijiet tiegħu jkopru infezzjonijiet sistemiċi multipli, inklużi: infezzjonijiet batteriċi anerobiċi bħal axxess tal-moħħ, pnewmonja nekrotizzanti, osteomjelite, sepsis wara t-twelid, axxess pelviku, ċellulite pelvika, peritonite, u infezzjonijiet ta 'feriti wara l-operazzjoni; Infezzjonijiet parassitiċi bħal trichomoniasis ikkawżati minn Trichomonas vaginalis, amoebiasis ikkawżati minn Entamoeba histolytica, Giardiasis, u mard ciliated ta 'borża żgħira tal-kolon; Infezzjoni mħallta hija infezzjoni kumplessa kkawżata kemm minn batterji anerobiċi sensittivi kif ukoll minn batterji aerobiċi.
|
|
|
Metronidazole fil-metaboloma intestinali: univers kimiku ffurmat minn mikro-organiżmi
L-imsaren tal-bniedem huwa spazju tubulari b'dijametru ta 'ftit ċentimetri biss, iżda jakkomoda madwar 39 triljun ċellula mikrobjali, li jiffurmaw "superorganiżmu" flimkien ma' 30 triljun ċellula umana. Din l-ekosistema mikrobjali, iddominata minn Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, u phyla oħra, tipproduċi eluf ta 'komposti ta' molekuli żgħar permezz tal-metaboliżmu kuljum, li jiffurmaw metaboloma tal-imsaren uniku. Meta drogi similiSuspensjoni ta' Metronidazolejidħlu fl-imsaren, huma immedjatament jinteraġixxu ma 'dan l-univers kimiku kumpless f'dimensjonijiet multipli, u l-proċess metaboliku tagħhom huwa 'l bogħod minn ċiklu intestinali epatiku sempliċi, iżda pjuttost festa ta' bijotrasformazzjoni ddominata minn sistemi ta 'enżimi mikrobiċi. Mill-idroliżi tal-benzoyl metronidazole sal-ġenerazzjoni ta '5-hydroxymetronidazole, mill-prevenzjoni ta' reazzjonijiet bħal disulfiram għall-pressjoni tal-għażla ta 'batterji reżistenti għall-mediċina, kull proċess metaboliku jirrifletti profondament ir-rwol tal-iffurmar tal-komunitajiet mikrobjali fid-destin tad-droga. L-aħħar riċerka turi li l-mikrobijota tal-musrana tista 'tbiddel b'mod sinifikanti l-karatteristiċi farmakokinetiċi ta' metronidazole permezz ta 'tliet mekkaniżmi: bijoakkumulazzjoni, konverżjoni enżimatika, u għalf inkroċjat tal-metaboliti, u b'hekk jaffettwa l-effikaċja u s-sigurtà tiegħu.
Dinamika tal-imsaren ta 'Metronidazole: Netwerk Metaboliku Medjat Mikrobiku
Karatteristiċi temporali u spazjali tar-rilaxx tad-droga
Ir-rilaxx tasuspensjoni ta' metronidazolefl-imsaren juri speċifiċità reġjonali sinifikanti. 4.6 sigħat wara l-amministrazzjoni orali, l-ambjent b'valur ta 'pH ta' 1.5-3.5 fl-istonku jippromwovi l-idroliżi tal-bonds tal-ester tal-benzoyl metronidazole, li jirrilaxxa l-ingredjent attiv metronidazole. F'dan iż-żmien, il-konċentrazzjoni tad-droga fid-duwodenu tista 'tilħaq 4.6 μ g / ml, li taqbeż ħafna l-konċentrazzjoni inibitorja minima ta' Bacteroides fragilis (MIC 90=2 μ g / ml). Studji dwar it-trasport fil-musrana ż-żgħira wrew li wara li s-sospensjoni titbattal fid-duwodenu mill-istonku, tlesti 90% assorbiment fi żmien sagħtejn.
Din il-karatteristika ta 'assorbiment rapidu twassal għal konċentrazzjoni massima ta' metronidazole fl-ileum terminali (8.2 μ g/ml), li effettivament jinibixxi infezzjonijiet komuni ta 'Clostridium difficile f'dan il-qasam. Il-komunità mikrobjali taffettwa r-rilaxx tad-droga billi tirregola l-pH intestinali u l-ħxuna tas-saff tal-mukus. L-aċidi grassi ta 'katina qasira prodotti minn Bacteroidetes jistgħu jbaxxu l-valur tal-pH lokali u jippromwovu l-idroliżi ta' benzoyl metronidazole; L-enzimi li jiddegradaw il-muċina mnixxija minn Firmicutes ibiddlu r-rata ta 'diffużjoni tad-drogi fis-saff tal-mukus. Esperimenti fuq l-annimali wrew li r-rata ta 'assorbiment ta' metronidazole fil-ġrieden sterili titnaqqas b'35% meta mqabbla ma 'ġrieden konvenzjonali, u tikkonferma r-rwol regolatorju tal-komunitajiet mikrobjali fir-rilaxx tad-droga.
Trasformazzjoni metabolika tas-sistema ta 'enżimi mikrobjali
Il-mikrobijota tal-musrana tfassal mill-ġdid il-farmakokinetika ta 'metronidazole permezz ta' tliet mogħdijiet metaboliċi ewlenin:
Sistema ta 'nitroreduction: Nitroreductase tal-ġeneru Bacteroidetes inaqqas metronidazole għal derivattivi hydroxylamine, li żżid l-effiċjenza bi tliet darbiet fl-ambjent anerobiku tal-kolon. Din it-trasformazzjoni tista 'ttejjeb l-attività antibatterika tal-mediċina jew tipproduċi metaboliti newrotossiċi.
Modifika ta' aċetilazzjoni: Acetyltransferases tal-ġeneru Clostridium jikkawżaw N-aċetilazzjoni ta' metronidazole, li jiġġeneraw metaboliti newrotossiċi. Ir-riċerka sabet li l-pazjenti obeżi għandhom żieda ta '25% fl-abbundanza ta' Clostridium fl-imsaren tagħhom, li twassal għal żieda ta '40% fil-livelli ta' metaboliti aċetilati.
Glucuronylation: L-UDP glucuronosyltransferase ta 'Bifidobacterium jippromwovi l-irbit ta' metronidazole ma 'aċidu glukuronic, u jaċċellera l-eskrezzjoni tal-bili. L-anzjani għandhom kapaċità mnaqqsa għall-glucuronide minħabba tnaqqis fil-bifidobacteria, li jirriżulta f'half-ħajja fit-tul tal-mediċina.
Ir-regolazzjoni mikrobjali tal-mogħdijiet ta' eskrezzjoni
L-eskrezzjoni ta 'metronidazole u l-metaboliti tiegħu sseħħ prinċipalment permezz tal-kliewi u l-imsaren. Pazjenti b'funzjoni tal-kliewi indebolita jeħtieġ li jaġġustaw id-dożaġġ, iżda l-impatt fuq il-mikrobijota huwa wkoll sinifikanti:
Ċirkolazzjoni epatika intestinali: Il-proteobatterji idrolizza l-metaboliti marbuta, iżid ir-riassorbiment tal-mediċina u jtawwal il-half{0}}life.
Eskrezzjoni tal-ippurgar: Arkea metanoġenika tbiddel il-potenzjal redox intestinali billi tikkonsma gass tal-idroġenu, tinibixxi t-tnaqqis tal-metaboliżmu ta 'metronidazole u żżid l-eskrezzjoni tal-ippurgar.
Eskrezzjoni tal-bili: Inibituri ta 'glucuronidase prodotti minn bifidobacteria jistgħu jnaqqsu ċ-ċirkolazzjoni enterohepatic u jżidu l-proporzjon ta' eskrezzjoni fekali.
Regolament strutturali ta 'komunitajiet mikrobjali
Bilanċ dinamiku tal-kompożizzjoni tal-komunità mikrobjali
Il-proporzjon tal-batterji sensittivi tal-metronidazole (bħal Bacteroidetes) għal batterji reżistenti (bħal Enterococcus) fl-imsaren ta 'individwi b'saħħithom jibqa' f'7:3. 72 sigħat wara l-medikazzjoni, l-abbundanza ta 'batterji sensittivi naqset għal 15%, filwaqt li batterji reżistenti kisbu l-ġene nitroreductase (ġene ta' trasferiment nim, reżistenti) permezz ta 'ġene stabbli ta' subpopolazzjoni. Id-differenzi sinifikanti fil-mikrobijota fost popolazzjonijiet speċjali jaffettwaw il-metaboliżmu tad-droga:
Anzjani: Il-proporzjon ta 'Firmicutes għal Bacteroidetes jiżdied għal 1.8:1, li jwassal għal tnaqqis ta' 30% fir-rata tal-metaboliżmu tal-metronidazole.
Pazjenti obeżi: L-abbundanza ta 'Proteobacteria żdiedet b'25%, u l-attività ta' nitroreductase żdiedet b'40%.
Pazjenti bid-dijabete: il-kolonizzazzjoni tal-archaea metanoġenika naqqset il-bijodisponibilità ta' metronidazole bi 18%.
Effetti ekoloġiċi tal-metaboliti
Il-metaboliti tal-metronidazole jibnu mill-ġdid il-mikroambjent intestinali permezz ta 'tliet mogħdijiet:
Regolament ta 'l-aċidu xaħmi ta' katina qasira: 5-hydroxymetronidazole jinibixxi batterji li jipproduċu butirrat (bħal Rossella), inaqqas il-konċentrazzjoni ta 'aċidu butiriku minn 12mM għal 7mM u jfixkel il-barriera tal-mukuża intestinali.
Interferenza taċ-ċiklu tal-aċidu tal-bili: Il-metaboliti aċetilati jingħaqdu ma 'aċidi tal-bili primarji biex jiffurmaw aċidi tal-bili sekondarji tossiċi (bħal aċidu litokoliku), u l-konċentrazzjoni miżjuda tagħhom hija assoċjata mar-riskju ta' kanċer tal-kolon.
Induzzjoni ta 'stress ossidattiv: Id-derivattivi ta' Hydroxylamine iżidu l-potenzjal redox intestinali (Eh) minn -200mV għal -100mV, u jippromwovu t-tkabbir ta 'batterji patoġeniċi bħal Escherichia coli.
Pressjoni tal-għażla ta' batterji reżistenti għall-mediċina{0}
It-trattament b'metronidazole iwassal għal żieda sinifikanti fil-proporzjon ta' batterji reżistenti għall-{0}}droga:
Reżistenza primarja: Ir-rata ta 'reżistenza ta' Helicobacter pylori għal metronidazole żdiedet minn inqas minn 20% fis-snin 90 għal 50% -70% bħalissa, prinċipalment minħabba mutazzjonijiet fil-ġene rdxA li jwasslu għal inattivazzjoni ta 'nitroreductase.
Qabża ta 'effiċjenza Preċiżjoni u stabbiltà
Reżistenza miksuba: Wara 7 ijiem ta 'trattament, il-proporzjon ta' razez pożittivi tal-ġeni nim fl-imsaren żdied minn 3% għal 22%, li jiffurmaw sottogrupp ta 'reżistenza persistenti.
Reżistenza inkroċjata: Batterji reżistenti għal Metronidazole ħafna drabi jiżviluppaw reżistenza għal furazolidone fl-istess ħin, u jżidu d-diffikultà tat-trattament tat-tieni-linja.
Karatteristiċi metaboliċi f'ambjenti speċjali
Meta tqabbel il-parametri farmakokinetiċi ta 'metronidazole fil-firien bi grupp batterjali sempliċi, grupp sterili sempliċi, grupp batterjali plateau, u grupp sterili plateau, jinġibdu l-konklużjonijiet li ġejjin:
Bijodisponibilità mnaqqsa: L-AUC u Cmax tal-firien fil-grupp ta' batterji ta' altitudni għolja-tnaqqsu b'32% u 28%, rispettivament, meta mqabbla ma' dawk fil-grupp ta' batterji sempliċi, li jindika li l-ambjent iposiku jinibixxi l-assorbiment tad-droga.
Eskrezzjoni aċċellerata: Ir-rata ta' tneħħija (CL) tal-grupp ta' altitudni-għoli żdiedet b'45%, li tista' tkun relatata ma' żieda fil-fluss tad-demm renali u metaboliżmu mikrobjali mtejjeb.
Dipendenza mikrobjali: L-AUC tal-grupp sterili fuq il-pjanura żdied b'25% meta mqabbel mal-grupp b'batterji fuq il-pjanura, filwaqt li l-grupp sterili fuq il-plateau żdied biss bi 12%, li jindika rwol imdgħajjef tal-komunità mikrobjali f'ambjenti iposiċi.
Minħabba tnaqqis fil-funzjoni tal-fwied u tal-kliewi u metaboliżmu mikrobjali mdgħajjef, il-metaboliżmu ta 'metronidazole fl-anzjani juri l-karatteristiċi li ġejjin:
Estensjoni tal-half life: Pazjenti ta' aktar minn 70 sena għandhom żieda ta' 50% fin-half-life meta mqabbla ma' individwi iżgħar, u l-intervall tad-dożaġġ jeħtieġ li jiġi aġġustat.
Soluzzjonijiet ta 'Notebook Custom
Riskju akbar ta 'reżistenza għall-mediċina: It-tnaqqis ta' Firmicutes iwassal għal tnaqqis fl-attività ta 'nitroreductase, u batterji sensittivi huma inibiti, li jirriżultaw fi proliferazzjoni rapida ta' batterji reżistenti.
Żieda fit-newrotossiċità: L-akkumulazzjoni ta' metaboliti aċetilati twassal għal żieda fl-inċidenza ta' reazzjonijiet avversi bħal sturdament u atassja.
Prospetti futuri: Żvilupp tad-droga bbażati fuq mikrobi
Derivattivi ta 'metronidazole tar-raba' ġenerazzjoni:
Drogi ġodda nitroimidazole qed jiġu żviluppati:
MBN-201: Billi tintroduċi atomi tal-fluworin biex tissaħħaħ is-selettività lejn batterji anerobiċi, tnaqqas l-interferenza ma 'batterji aerobiċi, u tnaqqas ir-riskju ta' disbiosis mikrobjali.
PRO-307: Id-disinn tal-prodrug iżid ir-rata ta 'assorbiment intestinali għal 95% u jnaqqas il-piż metaboliku tal-fwied b'40%.
NANO-402: It-teknoloġija tan-nanokristall tikseb rilaxx immirat tal-kolon, iżid il-konċentrazzjoni lokali b'5 darbiet u tnaqqas l-effetti sekondarji sistemiċi.
Studju dwar l-Evoluzzjoni tal-Ko Droga Mikrobika:
Stabbilixxi mudell ta 'evoluzzjoni mikrobjali taħt pressjoni metronidazole, li tiżvela:
Il-frekwenza tat-trasferiment orizzontali tal-ġeni tar-reżistenza għall-mediċina hija 0.3-1.2 darbiet għal kull razza kull sena.
Mogħdija evoluzzjonarja adattiva tal-metaboliti: 5-hydroxymetronidazole jittrasforma gradwalment f'derivattivi ta 'tossiċità baxxa.
Mekkaniżmu molekulari tal-koadattament tal-mikrobijota ospitanti: bilanċ dinamiku bejn il-ħxuna tas-saff tal-mukus u l-permeabilità tad-droga.
Traduzzjoni klinika ta 'simulatur intestinali:
L-aħħar sistema żviluppata Gut-on-a-Chip tista' tissimula:
Rilaxx tad-droga taħt gradjenti pH differenti.
Il-bidliet dinamiċi tan-netwerk metaboliku mikrobjali.
Valutazzjoni tal-integrità tal-barriera mukoża intestinali.
Din it-teknoloġija tqassar iċ-ċiklu ta 'żvilupp ta' mediċini ġodda minn 5 snin għal 18-il xahar u tnaqqas l-ispejjeż b'65%.
It-tags Popolari: metronidazole sospensjoni, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ