Kisspeptin-10 Peptide

KP-10 huwa l-iżgħar framment attiv tal-familja Kisspeptin, b'sekwenza ta 'aċidu amminiku ta' Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂, piż molekulari ta 'madwar 1320Da, u grupp C-terminal ta' amide RF bħala d-dominju ċentrali li jorbot ir-riċettur. Ir-riċettur tiegħu KISSSR (GPR54) huwa espress b'mod wiesa 'f'organi metaboliċi ewlenin bħall-ipotalamu ċentrali (nukleu arku, nukleu periventrikulari), ċelluli beta pankreatiċi, fwied, tessut xaħmi abjad (WAT), tessut xaħmi kannella (BAT), muskoli skeletriċi, eċċ., li jistabbilixxi l-pedament metaboliku għar-regolamentazzjoni multi-target.

Distribuzzjoni ċentrali: Newroni Kisspeptin (newroni KNDY) fin-nukleu arcuate hypothalamic co》neuropeptide B (NKB) u dynorphin, u huma maġenb NPY/AgRP (promozzjoni tal-aptit) u POMC/ART (soppressjoni tal-aptit) newroni, li jipparteċipaw direttament fir-regolamentazzjoni tal-bilanċ tal-aptit u l-enerġija.
Distribuzzjoni periferali: KIS1R jirregola s-sekrezzjoni tal-insulina fiċ-ċelloli beta tal-frixa; Fwied KISSSR huwa involut fil-glukoneġenesi u s-sintesi tal-lipidi; WAT/BAT KISSSR jirregola d-differenzjazzjoni tax-xaħam, il-lipolisi, u t-termoġenesi; Muskolu skeletriku KISSSR jirregola l-assorbiment tal-glukożju u n-nefqa tal-enerġija.

KP-10 jintegra sinjali metaboliċi permezz ta 'passaġġ doppju ta' regolazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali u azzjoni diretta ta 'organi periferali, li jiffurmaw netwerk regolatorju metaboliku ta' "tessut xaħmi tal-fwied tal-frixa ipotalamu".
Mekkaniżmu ċentrali: KP-10 jingħaqad ma 'KIS1R ipotalamika, jattiva l-passaġġ Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺, jirregola l-espressjoni ta' newropeptidi tal-aptit bħal NPY, POMC, BDNF, u jirċievi sinjali minn leptin, insulina u ghrelin, u jgħaqqad l-istatus tal-enerġija mal-funzjoni riproduttiva.

Mekkaniżmu periferali:
Frixa: jattiva - ċellula KIS1R, promozzjoni dipendenti fuq il-glukożju tas-sekrezzjoni ta 'l-insulina, ma taffettwax l-insulina bażali, u tevita l-ipogliċemija.
Fwied: jirregola l-glukoneġenesi, is-sintesi tal-glikoġenu, u l-metaboliżmu tal-lipidi, jinibixxi s-sintesi tax-xaħam, u jippromwovi l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi.
Tessut xaħmi: jinibixxi l-adipoġenesi WAT u jippromwovi l-lipolisi; Attiva l-ġenerazzjoni tas-sħana BAT (irregola UCP1 u PRDM16) biex iżżid il-konsum tal-enerġija.
Muskolu skeletriku: jippromwovi l-espressjoni tat-trasportatur tal-glukosju 4 ​​(GLUT4), itejjeb l-assorbiment u l-utilizzazzjoni tal-glukosju, u jtejjeb is-sensittività għall-insulina.

KP-10 huwa peptide insulinotropiku fiżjoloġiku li jattiva direttament iċ-ċellula beta tal-frixa KIS1R, jippromwovi r-rilaxx tal-insulina biss waqt l-ipergliċemija mingħajr ma jaffettwa l-livelli bażali tal-insulina. Is-sigurtà tagħha hija ferm aħjar minn secretagogues tradizzjonali.
Effett: Esperimenti in vitro tal-gżejjer tal-frixa tal-bniedem/firien urew li 100nM KP-10 jista 'jżid is-sekrezzjoni tal-insulina stimulata mill-glukożju (GSIS) b'50% -80% b'mod dipendenti fuq il-konċentrazzjoni; Esperimenti in vivo fix-xadini rhesus ikkonfermaw li l-injezzjoni ġol-vini ta' KP-10 (1nmol/kg) iżżid il-quċċata ta' l-insulina wara l-ikel b'40% u tnaqqas l-erja taħt il-kurva tal-glukożju fid-demm (AUC) b'25%.

Mekkaniżmu molekulari: KP-10 → KISSSR → Attivazzjoni tal-proteina Gq → Attivazzjoni PLC → Ġenerazzjoni IP3 → Retikulu endoplasmiku Ca ² ⁺ rilaxx → Żieda fil-konċentrazzjoni ta 'Ca ² ⁺ intraċellulari → Attivazzjoni PKC → eżoċitożi tal-granuli tal-insulina; Fl-istess ħin irregola l-espressjoni taċ-ċelluli GLUT2, ittejjeb l-assorbiment tal-glukożju, u tippromwovi aktar GSIS.
Vantaġġi: Dipendenza fuq il-glukożju, riskju estremament baxx ta 'ipogliċemija; Li ma jikkawżax tnaqqis taċ-ċelluli beta, l-użu fit-tul-ma jnaqqasx il-funzjoni tas-sekrezzjoni tal-insulina; Sinerġistiku ma 'GLP-1 biex itejjeb l-effett insulinotropiku.

KP-10 itejjeb indirettament is-sensittività għall-insulina, jirregola l-metaboliżmu tal-glukożju tal-fwied, inaqqas il-produzzjoni endoġenika tal-glukożju, u jnaqqas il-glukożju fid-demm waqt is-sawm billi jaġixxi direttament fuq iċ-ċellula tal-fwied KIS1R+.
Effett: Ġrieden ta 'reżistenza għall-insulina indotti minn dieta b'ħafna xaħam ġew injettati intraperitonealment b'KP-10 (1 μ g / kg / jum, 4 ġimgħat). L-espressjoni ta 'enzimi ewlenin tal-glukoneġenesi tal-fwied (PEPCK, G6Pase) naqset bi 30% -50%, l-attività tal-glycogen synthase (GS) żdiedet b'40%, il-glucose fid-demm sawm naqas b'1.5-2.0 mmol/L, u t-tolleranza tal-glukożju tjiebet b'mod sinifikanti.

Mekkaniżmu molekulari: Attivazzjoni ta 'KIS1R fiċ-ċelluli tal-fwied → Attivazzjoni tal-mogħdija AMPK → Inibizzjoni tas-sinjalar CREB/PGC-1 → Downregulation tat-traskrizzjoni tal-ġeni tal-gluconeogenesis; Simultanjament ittejjeb is-sinjalar tal-insulina (fosforilazzjoni Akt) → tippromwovi s-sinteżi tal-glikoġenu u tinibixxi t-tqassim tal-glikoġenu.

KP-10 huwa mira ġdida għas-sensitizzazzjoni ta 'l-insulina fid-dijabete tat-tip 2 billi tippromwovi l-espressjoni ta' GLUT4 u t-traslokazzjoni tal-membrana fil-muskoli skeletriċi, ittejjeb l-assorbiment u l-ossidazzjoni tal-glukożju, u tnaqqas ir-reżistenza għall-insulina.
Effett: Knockout ta 'KISS1R inaqqas l-espressjoni ta' GLUT4 fil-muskoli skeletriċi tal-ġrieden b'40% u l-assorbiment tal-glukożju b'35%, li jirriżulta f'reżistenza severa għall-insulina;

Is-supplimentazzjoni ta' KP-10 (1 μ g/kg/jum, 8 ġimgħat) tista' ireġġa' lura l-anormalitajiet ta 'hawn fuq, terġa' tirrestawra l-espressjoni GLUT4 għal livelli ta 'tip selvaġġ, u żżid l-assorbiment ta' glukożju medjat mill-insulina b'50%.
Sinifikat kliniku: KP-10 (1 μg/kg/kuljum, 12-il ġimgħa) ġie injettat taħt il-ġilda f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 (BMI 25-30 kg/m²), l-indiċi tar-reżistenza għall-insulina (HOMA-IR) tnaqqset bi 30%, emoglobina glikosilata (HbA10%, ma kien hemm ebda riskju mnaqqas b'HbA1c. ta 'żieda fil-piż.

KP-10 jista 'jinibixxi l-apoptożi taċ-ċelluli, inaqqas l-infjammazzjoni tal-gżejjer, itejjeb il-mikroċirkolazzjoni tal-frixa, jipproteġi l-funzjoni tal-gżejjer endoġeni, u jdewwem il-progress tad-dijabete; Fl-istess ħin, jista 'jnaqqas l-istress ossidattiv u jtejjeb il-kumplikazzjonijiet vaskulari tad-dijabete.
Effett: Fil-ġrieden tad-dijabete indotti minn streptozotocin (STZ), wara 4 ġimgħat ta 'intervent KP-10, ir-rata ta' apoptosi taċ-ċelloli tal-frixa naqset b'50%, l-espressjoni ta 'fatturi infjammatorji tal-frixa (TNF - , IL-6) naqset b'40%, u l-livell ta' insulina fis-serum żdied b'30%.

Mekkaniżmu: Attivazzjoni ta 'KISSSR → attivazzjoni tal-mogħdija PI3K/Akt → inibizzjoni ta' sinjal ta 'apoptożi ta' caspase-3/9; Fl-istess ħin irregola l-espressjoni ta 'enzimi antiossidanti (SOD, GSH Px) u ttaffi l-ħsara taċ-ċelluli beta medjata minn speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS).

KP-10 huwa peptide naturali kontra l-obeżità li jaġixxi direttament fuq WAT KISSSR, jinibixxi d-divrenzjar ta 'l-adipocyte u s-sintesi tal-lipidi, jippromwovi t-tqassim tax-xaħam, inaqqas l-akkumulazzjoni tax-xaħam, u jbaxxi l-piż tal-ġisem u l-perċentwali tax-xaħam.
Effett: Esperimenti in vitro ta '3T3-L1 adipocyte wrew li 100nM KP-10 jista' jinibixxi d-divrenzjar ta 'adipocyte b'40% u jnaqqas il-kontenut tal-lipidi b'50%; Ġrieden obeżi fuq dieta b'ħafna xaħam ġew intervenuti b'KP-10 għal 8 ġimgħat (1 μ g / kg / jum), li rriżultaw f'telf ta 'piż ta' 8% -12%, tnaqqis ta '30% fil-piż ta' xaħam epididimali, u tnaqqis ta '20% -30% fit-trigliċeridi tas-serum (TG) u kolesterol totali (TC).

Mekkaniżmu molekulari:
Inibizzjoni tal-Produzzjoni tax-Xaħam: Attivazzjoni ta 'KISSSR → Attivazzjoni tal-Pathway AMPK → Inibizzjoni ta' SREBP-1c/PPAR Fattur ta 'Traskrizzjoni tas-Sinteżi tax-Xaħam → Regolazzjoni ta' Fatty Acid Synthase (FAS) u Espressjoni Acetyl CoA Carboxylase (ACC) → Sintesi tal-Lipidi Mnaqqsa.
Promozzjoni tat-tqassim tax-xaħam: Attivazzjoni ta 'KISSSR → Attivazzjoni tal-mogħdija cAMP PKA → fosforilazzjoni ta' lipase sensittiva għall-ormoni (HSL) u trigliċeridi adipose (ATGL) → Lipolisi mtejba → Rilaxx akbar ta 'aċidi grassi ħielsa (FFA) għall-provvista ta' enerġija jew trasport lejn il-fwied għall-ossidazzjoni.

KP-10 jattiva BAT KISSSR, jirregola l-espressjoni tal-proteini termoġeniċi ewlenin UCP1 u PRDM16, jippromwovi termoġenesi mhux tregħid, iżid in-nefqa tal-enerġija, u jnaqqas ir-riskju tal-obeżità. Hija mira ġdida għal "ħruq tax-xaħam".
Effett: Knockout ta 'KISS1R fil-ġrieden inaqqas l-espressjoni BAT UCP1 b'50%, inaqqas it-termoġenesi b'40%, u jżid ir-riskju ta' obeżità;

Is-suppliment tal-KP-10 jista 'jreġġa' lura l-anormalitajiet tal-espressjoni UCP1, iżid l-attività termoġenika BAT b'60%, iżid in-nefqa tal-enerġija b'25%, u jnaqqas b'mod sinifikanti l-obeżità indotta minn dieta b'ħafna xaħam.
Mekkaniżmu: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ mogħdija → Ca ² ⁺ influss → attivazzjoni ta 'sinjal CREB/PGC-1 → upregulation ta' traskrizzjoni UCP1 u PRDM16 → termoġenesi mitokondrijali mtejba fil-BAT.