Pilloli Aicar, bil-komponent ewlieni tiegħu AICAR (5-aminoimidazole-4-formamide riboside), jintuża prinċipalment bħala reaġent tar-riċerka għal studji tal-metaboliżmu taċ-ċelluli. Il-prodotti kummerċjali tiegħu huma ġeneralment ipprovduti f'forma ta 'trab, u l-istandard ta' purità huwa ġeneralment akbar minn jew ugwali għal 98% (skoperta HPLC). F'esperimenti ta 'riċerka xjentifika, il-konċentrazzjoni u d-dożaġġ ta' AICAR se jiġu aġġustati skont l-iskop sperimentali speċifiku u t-tip ta 'ċellula.
Peress li AICAR jintuża prinċipalment bħala reaġent tar-riċerka, il-valutazzjoni tas-sigurtà u l-effikaċja tiegħu fl-applikazzjonijiet kliniċi tal-bniedem għadha limitata. Għalhekk, meta twettaq esperimenti ta 'riċerka xjentifika bl-AICAR, huwa meħtieġ li tirrispetta b'mod strett ir-regolamenti tas-sigurtà tal-laboratorju biex tiġi żgurata s-sigurtà tal-persunal tal-laboratorju. Meta tħejji soluzzjonijiet AICAR, huwa rakkomandat li tagħżel solventi xierqa (bħal DMSO, ilma, eċċ.) ibbażati fuq rekwiżiti sperimentali, u tagħti attenzjoni lill-istabbiltà u l-ħajja tas-servizz tas-soluzzjoni.
|
|
|
Aicar Trab COA
Regolament epiġenetiku
Il-komponent ewlieni ta 'Pilloli Aicar, AICAR (5-aminoimidazole-4-formamide ribonucleoside), jibda regolazzjoni multidimensjonali fil-livell epiġenetiku billi jattiva l-mogħdija tas-sinjalar AMPK. Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu jinvolvi proċessi epiġenetiċi ewlenin bħall-metilazzjoni tad-DNA, il-modifika tal-histone, l-espressjoni tal-RNA li ma tikkodifikax, u l-modifikazzjoni tal-kromatin.
Regolazzjoni Dinamika tal-Metilazzjoni tad-DNA
It-trattament AICAR naqqas b'mod sinifikanti l--livell ta' metilazzjoni tad-DNA tal-ġenoma kollu (5-methylcytosine, 5mC) taċ-ċelloli staminali embrijoniċi tal-ġrieden J1 (ċelloli ES), filwaqt li żamm il-livell ta' idrossimetilazzjoni tad-DNA (5-hydroxymethylcytosine, 5hmC) mhux mibdul. Din id-demethylation selettiva tinkiseb billi tinibixxi l-attività tad-DNMT methyltransferase (DNMT), speċjalment billi tirregola 'l isfel l-espressjoni ta' DNMT3a u DNMT3b. Pereżempju, fil-mudell ta 'differenzjazzjoni taċ-ċelluli ES indotti minn RA, AICAR jista' jantagonizza ż-żieda fil-livelli ta 'metilazzjoni tad-DNA matul il-proċess ta' differenzjazzjoni, u jżomm l-istat ta 'ipometilazzjoni tar-reġjuni promoturi tal-ġeni staminali (bħal Nanog u Oct4), u b'hekk jiżgura l-espressjoni kontinwa tagħhom.
Remodeling Sinerġiku tal-Modifiki tal-histone
AICAR jirregola l-espressjoni u l-attività tal-enzimi tal-modifika tal-histone permezz ta' mogħdijiet dipendenti AMPK-:
Aċetilazzjoni tal-histone
Jinibixxi l-attività tal-histone deacetylase (HDAC), li jwassal għal regolazzjoni 'l isfel tal-histone 3 lysine acetylation fil-pożizzjoni 9 (H3K9Ac), filwaqt li tippromwovi l-attività tal-histone acetyltransferase (HAT) u ttejjeb id-depożizzjoni ta' markaturi attivanti bħal H3K27Ac.
Methylation tal-histone
Billi jattiva l-passaġġ BMP, jinibixxi l-espressjoni ta 'histone methyltransferase EZH2, inaqqas il-markatur inibitorju ta' lysine trimethylation fil-pożizzjoni 27 ta 'histone 3 (H3K27me3), u simultanjament upregulates attivazzjoni markaturi bħal H3K4me3, li jiffurmaw "doppju - mekkaniżmu regolatorju valv.
Remodelazzjoni tal-kromatina
It-trattament AICAR wassal għall-upregulation tal-espressjoni tas-subunità kumplessa SWI/SNF Smarca2 fiċ-ċelloli ES, li jippromwovi l-formazzjoni ta 'strutturi miftuħa tal-kromatin u jsaħħaħ l-aċċessibbiltà tal-ġeni ta' stemness.
Espressjoni Differenzjata ta' Rnas mhux-kodifikati
AICAR jaffettwa b'mod sinifikanti l-profili ta' espressjoni ta' miRNA u RNA twil mhux-kodifikanti (lincRNA):
Netwerk regolatorju miRNA:Up-jirregola l-espressjoni ta' mirnas relatati mal-manutenzjoni tal-pluripotenza (bħall-familja miR-290), filwaqt li down-jirregola l-mirnas relatati mad-divrenzjar (bħal miR-134, miR{-302). Pereżempju, l-espressjoni ta 'miR-134 żdiedet matul id-divrenzjar indott minn RA, filwaqt li t-trattament AICAR irregola b'mod sinifikanti l-espressjoni tiegħu, u l-espressjonijiet tal-ġeni fil-mira tagħha Nanog u Sox2 kienu regolati b'mod korrispondenti.
Lincrna-medjat regolament:AICAR jippromwovi l-espressjoni ta' lincRNA-RoR. Din il-molekula tinibixxi s-sajlenser ta 'ġeni differenzjati billi torbot mal-proteina heterochromatin 1 (HP1), filwaqt li tirrekluta l-kumpless inibitorju Polycomb 2 (PRC2) biex iżomm l-istat ta' attivazzjoni tal-ġeni staminali.
Djalogu inkroċjat-tal-Mogħdijiet Epiġenetiċi
AICAR jantagonizza d-divrenzjar taċ-ċelluli ES indotti minn RA- billi jattiva l-mogħdija BMP, u l-mekkaniżmu jinvolvi r-regolazzjoni sinerġistika tal-mogħdijiet epiġenetiċi:
Attivazzjoni tas-sinjal BMP:AICAR jirregola 'l fuq l-espressjoni ta' BMP2, BMP4 u l-ġeni regolatorji downstream tagħhom Ids u Coch, filwaqt li jinibixxi r-regolazzjoni down-ta' dawn l-espressjonijiet tal-ġeni indotti minn RA.
Formazzjoni ta' barriera epiġenetika:l-attivazzjoni tal-passaġġ BMP twassal għal fosforilazzjoni smad1/5/9, tifforma kumplessi b'enzimi li jimmodifikaw l-istone (bħal P300 u setd7), tiddepożita markaturi attivati tal-histone (h3k4me3 u h3k27ac) fir-reġjun promotur tal-ġene niexef, u jwarrab il-kumpless PRC2 biex jipprevjeni d-depożizzjoni ta 'H3K27me3.
Effetti epiġenetiċi ta' Mudelli Prekliniċi
F'mudelli ta' korriment ta' iskemija mijokardijaka-riperfużjoni, AICAR jeżerċita effetti protettivi kardijaċi permezz ta' regolazzjoni epiġenetika:
Metilazzjoni tad-DNA u espressjoni tal-ġeni
Naqqas il-livell ta' metilazzjoni tad-DNA fir-reġjuni promoturi ta' fatturi pro-infjammatorji (bħal TNF- u IL-6) fil-kardjomijoċiti u jtejbu l-attività tat-traskrizzjoni tagħhom.
Modifika tal-histone u riprogrammazzjoni metabolika
Sa-ir-regolazzjoni tal-livell H3K27ac fir-reġjun promotur tal-ġene PGC-1 tippromwovi l-bijosintesi mitokondrijali u l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi, u ttejjeb il-metaboliżmu tal-enerġija.
Bijoġenesi mitokondrijali
Il-mitokondrija, bħala l-"fabbrika tal-enerġija" taċ-ċelloli, it-tnaqqis funzjonali tagħhom huwa relatat mill-qrib mat-tixjiħ, mard metaboliku u mard newrodeġenerattiv. Il-komponent ewlieni ta 'Pilloli Aicar, AICAR (5-aminoimidazole-4-formamide ribonucleoside), isir molekula ewlenija li tirregola l-bijoġenesi mitokondrijali billi tattiva l-mogħdija tas-sinjalar AMPK. Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu mhux biss jinvolvi żieda fin-numri mitokondrijali, iżda jkopri wkoll remodeling funzjonali u regolazzjoni eteroġenja, li jipprovdi strateġiji ġodda għat-trattament kontra t-tixjiħ u l-mard.
Attivazzjoni AMPK: Is-swiċċ ewlieni tal-bijoġenesi mitokondrijali
AICAR jattiva l-passaġġ ta 'sinjalazzjoni AMPK billi jissimula l-irbit dirett ta' molekuli AMP mas-subunità ta 'AMPK, u jikkawża bidliet konformazzjonali fid-dominju tal-kinase. Dan il-proċess ma jiddependix fuq bidliet fil-proporzjon AMP/ATP fi ħdan iċ-ċellula u xorta jista' jiffunzjona anke meta jkun hemm biżżejjed enerġija. Pereżempju, fil-mijokardju ta' pazjenti b'tetraloġija ta' Fallot (TOF), l-ipoksja tirregola l-espressjoni ta' PGC-1 permezz ta' mogħdija dipendenti fuq AMPK, u żżid b'mod sinifikanti l-kwantità mitokondrijali u n-numru ta' kopji tad-DNA, li tissuġġerixxi li AICAR jista' jippromwovi bijoġenesi mitokondrijali permezz ta' mekkaniżmu simili.
Wara l-attivazzjoni tal-AMPK, ittejjeb il-funzjoni ta' ko-attivazzjoni tat-traskrizzjoni ta' PGC-1 billi fosforilazzjoni tas-siti Thr177 u Ser538. PGC-1, bħala fattur regolatorju ewlieni tal-bijoġenesi mitokondrijali, jista 'jattiva fatturi downstream bħal NRF1/2 u TFAM, li jmexxi r-replikazzjoni tad-DNA mitokondrijali, it-traskrizzjoni u s-sintesi ta' kumplessi tal-katina respiratorja. Fil-muskolu skeletriku, it-trattament AICAR jirregola l-espressjoni ta 'PGC-1, itejjeb il-kapaċità ta' fosforilazzjoni ossidattiva mitokondrijali, iżid il-produzzjoni ta 'ATP, u fl-istess ħin inaqqas il-livelli ta' stress ossidattiv.
Netwerk Regolatorju Multi-dimensjonali tal-Bijoġenesi Mitokondrijali
It-titjib sinerġistiku fil-kwantità u l-kwalità tal-mitokondrija
AICAR mhux biss jippromwovi l-proliferazzjoni mitokondrijali iżda jikseb ukoll remodeling ta 'kwalità billi jirregola d-dinamika mitokondrijali. AMPK fosforila s-siti Ser155 u Ser173 tal-fattur ta 'fissjoni mitokondrijali MFF, jippromwovi r-reklutaġġ ta' DRP1 għall-membrana mitokondrijali ta 'barra u jmexxi d-diviżjoni mitokondrijali. Dan il-proċess jaħdem f'koordinazzjoni mat-trasport tal-lipidi fil-punti ta' kuntatt tar-retikulu mitokondrijali-endoplasmic reticulum (MERCs) biex jiġi żgurat li l-mitokondrija li għadha kif ġiet maqsuma jkollha struttura tal-membrana kompleta. Sadanittant, AMPK jattiva l-mogħdija awtofaġika, jelimina l-mitokondrija li ma jiffunzjonax, u jżomm is-saħħa tal-popolazzjoni mitokondrijali.
Riprogrammazzjoni metabolika u ottimizzazzjoni funzjonali
AICAR jinibixxi acetyl-CoA carboxylase (ACC) permezz ta' AMPK, inaqqas l-inibizzjoni ta' CPT1 minn malonyl-CoA, u jippromwovi l--ossidazzjoni tal-aċidi grassi. Fil-fwied, dan il-mekkaniżmu jtaffi r-reżistenza għall-insulina kkawżata mill-akkumulazzjoni tal-lipidi; F'mudelli ta' iskemija mijokardijaka-riperfużjoni, AICAR inaqqas l-akkumulazzjoni tal-aċidu lattiku u r-riskju ta' aċidożi billi jsaħħaħ l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi u jnaqqas il-produzzjoni tal-ATP li tiddependi mill-glukożju-. Barra minn hekk, AMPK jattiva l-espressjoni tas-subunità IV COX4I2 tal-kumpless tal-katina tat-trasport tal-elettroni, u jottimizza l-effiċjenza respiratorja mitokondrijali.
Tiswija tad-DNA mitokondrijali u manutenzjoni tal-istabbiltà
AICAR jattiva l-enzimi tat-tiswija tad-DNA OGG1 u MUTYH biex isewwi l-ħsara ta' 8-oxy-guanine fid-DNA mitokondrijali (mtDNA) u jnaqqas l-akkumulazzjoni tal-mutazzjoni. Fiċ-ċelloli staminali newrali, AICAR jirregola 'l fuq tal-proteina mitokondrijali single-stranded binding protein (SSBP1) permezz ta' mogħdija dipendenti fuq AMPK, u ttejjeb il-fedeltà tar-replikazzjoni tal-mtDNA. Dan il-mekkaniżmu huwa kruċjali biex tinżamm il-funzjoni mitokondrijali tan-newroni, peress li l-akkumulazzjoni ta 'mutazzjonijiet tal-mtDNA hija relatata mill-qrib ma' mard newrodeġenerattiv bħall-marda ta 'Alzheimer u l-marda ta' Parkinson.
Eteroġeneità Mitokondrijali: Paradigma Xjentifika Lil hinn mill-Kwantità
Ir-riċerka tradizzjonali tenfasizza li "l-bijoġenesi mitokondrijali hija ta' benefiċċju", iżda t-teknoloġija ta' sekwenzar ta' -ċellula waħda tiżvela li s-sinifikat tal-eteroġeneità mitokondrijali taqbeż ħafna l-kwantità:
Diviżjoni funzjonali tax-xogħol
Fil-muskolu skeletriku, il-mitokondrija bejn il-fibri tal-muskoli huma responsabbli għall-provvista ta 'enerġija kontrattili, filwaqt li l-mitokondrija taħt il-membrana tal-muskoli jżommu l-potenzjal tal-membrana u l-omeostażi ċitoplasmika. Wara eżerċizzju akut, id-densità tad-distribuzzjoni tal-mitokondrija fost il-mijofibrilli tonqos, u tissuġġerixxi regolamentazzjoni speċifika funzjonali.
Kontradizzjoni patoloġika
Fil-mudell tal-fwied xaħmi, għalkemm l-eżerċizzju jippromwovi l-proliferazzjoni mitokondrijali, iż-żieda fil-produzzjoni ta 'ATP tista' tappoġġja s-sinteżi tax-xaħam aktar milli tnaqqas l-akkumulazzjoni. AICAR jista' preferenzjali jtejjeb il-funzjoni mitokondrijali relatata mal-ossidazzjoni tal-antiossidanti u tal-aċidu xaħmi billi jirregola l-eteroġeneità mitokondrijali.
Rekwiżiti regolatorji dinamiċi
It-tip ta 'mitokondrija jeħtieġ li jaqbel mar-rekwiżiti tal-ATP. Pereżempju, fl-adipocytes kannella, il-mitokondrija tal-qtar perilipidi (PDM) tutilizza ATP biex jissintetizza trigliċeridi, filwaqt li l-mitokondrija ċitoplasmika (CM) twettaq -ossidazzjoni. Għalkemm il-funzjonijiet tagħhom huma opposti, jaħdmu flimkien biex iżommu bilanċ tal-metaboliżmu tal-lipidi.
Applikazzjoni Klinika u Direzzjoni Futur
AICAR idewwem il-fenotipi-relatati mat-tixjiħ billi jtejjeb il-bijoġenesi u l-funzjoni mitokondrijali. Fil-mudell tal-ġurdien anzjani, it-trattament AICAR żied id-densità mitokondrijali tal-muskolu skeletriku, saħħaħ ir-reżistenza għall-eżerċizzju, u fl-istess ħin naqqas id-depożizzjoni tal-lipidi tal-fwied u r-reżistenza għall-insulina. Barra minn hekk, il-passaġġ AMPK-PGC-1 attivat minn AICAR jista 'jtejjeb id-disfunzjoni mitokondrijali fil-kardjomijopatija dijabetika.
F'mudelli tal-marda ta 'Alzheimer, AICAR itejjeb il-plastiċità sinaptika u l-formazzjoni tal-memorja billi jsaħħaħ il-funzjoni tal-MCU mitokondrijali fir-reġjun CA2 tal-hippocampal. In-nuqqas ta 'MCU twassal għal disfunzjoni tas-saff sinaptiku l-aktar 'il barra, filwaqt li AICAR jista' jirrestawra l-fluss tal-kalċju u l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali, u jnaqqas il-mewt newronali. Barra minn hekk, AICAR jinibixxi l-attivazzjoni ta 'NLRP3 inflammasome, inaqqas in-newroinfjammazzjoni, u jipprovdi strateġiji terapewtiċi potenzjali għal disturbi newroloġiċi bħal disturb tal-ispettru tal-awtiżmu.
Ir-riċerka futura għandha tiffoka fuq ir-regolamentazzjoni tal-eteroġeneità mitokondrijali u tiżviluppa miżuri ta 'intervent li jimmiraw sottogruppi mitokondrijali speċifiċi. Pereżempju, billi tintegra l-mikroskopija elettronika u t-teknoloġija ta 'intelliġenza artifiċjali, tista' titfassal mappa funzjonali tal-mitokondrija fi ħdan iċ-ċelloli, li tiggwida l-użu kkombinat ta 'AICAR ma' antiossidanti, indutturi tal-awtofaġija mitokondrijali, eċċ., Biex jottimizzaw b'mod kollaborattiv il-kontroll tal-kwalità mitokondrijali.
Konklużjoni
Pilloli Aicarjippromwovi l-bijoġenesi mitokondrijali permezz ta' mogħdija dipendenti AMPK- filwaqt li tinkiseb regolazzjoni sinerġistika tal-kwantità, il-kwalità u l-eteroġeneità. Dan il-mekkaniżmu mhux biss jipprovdi miri ġodda għat-trattament ta' kontra l--aging u l-mard metaboliku, iżda jippromwovi wkoll it-trasformazzjoni tal-paradigma xjentifika minn "żieda fil-mitokondrija hija ta' benefiċċju" għal "regolazzjoni tal-adattament funzjonali". B'fehim aktar profond tal-eteroġeneità mitokondrijali, AICAR hija mistennija li jkollha rwol akbar fil-qasam tal-mediċina ta 'preċiżjoni u tiftaħ kapitolu ġdid tas-saħħa u l-lonġevità.
It-tags Popolari: pilloli aicar, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ