Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd huwa wieħed mill-manifatturi u l-fornituri l-aktar esperjenzati ta 'icatibant cas 130308-48-4 fiċ-Ċina. Merħba għall-ingrossa bl-ingrossa ta 'kwalità għolja icatibant cas 130308-48-4 għall-bejgħ hawn mill-fabbrika tagħna. Servizz tajjeb u prezz raġonevoli huma disponibbli.
Icatibant(HOE 140), komunement trab abjad, formula molekulari C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, mediċina speċifika għall-HAE żviluppata minn Shire, ġiet approvata mill-FDA fil-25 ta' Awwissu 2011 għat-trattament ta' attakki akuti ta' anġjoedema ereditarja f'adulti minn 18-il sena 'l fuq. Hija wkoll it-tielet mediċina approvata mill-FDA għat-trattament ta 'attakki HAE. Acetate etinib għandu struttura unika simili għal bradykinin, iżda fih ħames aċidi amminiċi mhux derivati mill-proteini. Huwa antagonist kompetittiv selettiv qawwi ta 'riċetturi ta' bradykinin tip 2 (B2), li jittratta HAE akuta billi jinibixxi l-effetti ta 'bradykinin relatati ma' nefħa lokali, infjammazzjoni, u sintomi ta 'uġigħ fiż-żona embolika. L-HAE hija biss waħda minn bosta indikazzjonijiet possibbli għat-trattament tagħha, filwaqt li indikazzjonijiet potenzjali oħra jinkludu ażma, ċirrożi, u tipi oħra ta 'edema vaskulari. Għalhekk, dan il-prodott għandu valur mediċinali għoli u prospetti wesgħin tas-suq.
|
Tappijiet tal-fliexken u sufra personalizzati:
|
|
|
Formula Kimika |
C59H89N19O13S |
|
Quddiesa eżatta |
1304 |
|
Piż Molekulari |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Analiżi Elementali |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Anġjoedema ereditarja (HAE) hija marda ġenetika dominanti awtosomali rari, b'rata ta 'inċidenza globali ta' madwar 1/50000 sa 1/100000. Il-mekkaniżmu patoloġiku ewlieni huwa d-defiċjenza jew il-funzjoni anormali tal-inibitur C1 esterase (C1-INH), li jwassal għal attivazzjoni eċċessiva tas-sistema tal-kompliment u s-sistema ta 'kuntatt, u b'hekk tikkawża produzzjoni eċċessiva ta' bradykinin. Bħala vażodilatatur qawwi, bradykinin iżid il-permeabilità vaskulari u jqanqal edema tat-tessut lokali billi jeħel mar-riċetturi B2 fiċ-ċelloli endoteljali. Dan il-mekkaniżmu jsir il-grillu dirett għal attakki akuti ta 'HAE, uIcatibant, bħala antagonist selettiv tar-riċettur ta 'bradykinin B2, isir mediċina ewlenija għat-trattament ta' attakki akuti ta 'HAE billi jimblokka din il-mogħdija.
1.1 Mudelli ġenetiċi u mutazzjonijiet tal-ġeni
L-HAE hija maqsuma f'tip I u tip II, it-tnejn ikkawżati minn mutazzjonijiet fil-ġene SERPING1. Pazjenti tat-Tip I għandhom livell C1-INH taħt 30% tal-medda normali, filwaqt li pazjenti tat-tip II għandhom difetti funzjonali iżda livelli normali jew elevati ta' C1-INH. Mutazzjoni twassal għall-inkapaċità ta 'C1 INH li jinibixxi b'mod effettiv l-attività tal-fattur ta' komplement XIIa u kallikrein, u b'hekk tiskatta reazzjoni kaskata fis-sistema ta 'kuntatt.
1.2 Diversità ta' fenotipi kliniċi
Il-manifestazzjonijiet kliniċi tal-HAE huma eteroġenji ħafna, b'sintomi tipiċi li jinkludu:
Edema tal-ġilda: Edema mhux depressa fir-riġlejn, wiċċ, u żoni ġenitali li ddum għal 2-3 ijiem u tista 'tirriżulta fil-pigmentazzjoni.
Edema tal-griżmejn: L-aktar sintomu ta'-theddida għall-ħajja, b'rata ta' inċidenza ta' madwar 50%, manifestat bħala diffikultà biex tieħu n-nifs u ħanqa.
Jekk ma jiġix ittrattat, ir-riskju ta’ soffokazzjoni jista’ jilħaq sa 30%.
Uġigħ addominali: ikkawżat minn edema tal-mukoża intestinali, manifestat bħala kolika severa, dardir, u rimettar, faċilment iddijanjostikati ħażin bħala addome akut.
L-ebda urtikarja jew ħakk: B'differenza mill-edima allerġika, l-edima HAE m'għandhiex eritema jew ħakk fil-ġilda, u d-dijanjosi tiddependi fuq testijiet tal-laboratorju.
1.3 Fatturi ta' attivazzjoni u mudelli ta' qbid
L-attakki tal-HAE ħafna drabi huma kkawżati minn trawma ħafifa (bħal proċeduri dentali), stress emozzjonali, infezzjonijiet, jew varjazzjonijiet ormonali (bħal perjodi mestrwali). Il-frekwenza ta 'aċċessjonijiet tvarja b'mod sinifikanti fost l-individwi, li jvarjaw minn diversi drabi fis-sena għal diversi drabi fil-ġimgħa, li jaffettwa serjament il-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti.
2.1 Mekkaniżmi Molekulari ta' Attivazzjoni tas-Sistema ta' Kuntatt
C1-INH huwa l-inibitur ewlieni tas-sistema ta 'kuntatt, li jżomm bilanċ bejn il-produzzjoni u d-degradazzjoni ta' bradykinin billi jinibixxi l-attività tal-fattur XIIa u kininase. Meta C1-INH huwa defiċjenti:
Attivazzjoni tal-Fattur XIIa: Il-Fattur XII jattiva b'mod spontanju f'XIA fuq uċuħ iċċarġjati b'mod negattiv (bħal ċelloli endoteljali), li jibda l-mogħdija tal-koagulazzjoni endoġena.
Produzzjoni tal-kinase:Icatibantjattiva l-pre kallikrein tal-plażma, li hija kininase li taqsam kininogen ta 'piż molekulari għoli (HK) biex tipproduċi bradykinin.
Attivazzjoni ta 'bypass tas-sistema ta' komplement: XIIa simultanjament jattiva l-komplement C1, li jwassal għall-formazzjoni ta 'C3 u C5 convertases, aktar rilaxx tossini allerġeniċi C3a u C5a, jaggravaw ir-rispons infjammatorju.
2.2 Effetti bijoloġiċi tal-formazzjoni ta 'bradykinin u edema
Bradykinin jimmedja l-effetti li ġejjin permezz tar-riċetturi B2:
Vasodilatazzjoni: L-attivazzjoni tal-passaġġi endoteljali nitric oxide synthase (eNOS) u cyclic adenosine monophosphate (cAMP) twassal għal rilassament tal-muskolu lixx vaskulari.
Żieda fil-permeabilità vaskulari: Billi tattiva phospholipase A2 (PLA2) u sinteżi ta 'prostaglandin, il-junctions taċ-ċelluli endoteljali huma mfixkla, li jwasslu għal estravasazzjoni tal-proteini tal-plażma.
Trasduzzjoni tas-sinjal tal-uġigħ: L-attivazzjoni tal-kanal tas-sottotip 1 tal-aċidu vaniliku potenzjali tar-riċettur temporanju (TRPV1) iqanqal infjammazzjoni newroġenika u uġigħ.
Esperimenti fuq l-annimali wrew li ġrieden nieqsa mir-riċetturi B2 juru tnaqqis sinifikanti fl-edema wara l-attivazzjoni tas-sistema ta 'kuntatt, li jikkonferma li bradykinin huwa l-medjatur ewlieni ta' edema HAE.
2.3 Effett ta 'amplifikazzjoni ta' reazzjoni ta 'kaskata infjammatorja
Bradykinin mhux biss jikkawża direttament tnixxija vaskulari, iżda wkoll jamplifika r-risponsi infjammatorji permezz tal-mekkaniżmi li ġejjin:
Attivazzjoni tas-sistema komplementari: bradykinin jinduċi espressjoni taċ-ċelluli endoteljali ta 'riċetturi C3a u C5a, u jsaħħaħ l-effett ta' tossini allerġiċi.
Reklutaġġ ta 'ċelluli infjammatorji: promozzjoni ta' infiltrazzjoni ta 'newtrofili u eosinofili billi tirregola E-selectin u molekula ta' adeżjoni taċ-ċelluli vaskulari-1 (VCAM-1).
Li jinduċi r-rilaxx taċ-ċitokini: jistimula ċ-ċelloli endoteljali biex inixxu l-interleukin-6 (IL-6) u l-fattur tan-nekrożi tat-tumur alfa (TNF - ), li jiffurmaw ċirku ta 'rispons pożittiv.
Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' ateban: imblokk preċiż tas-sinjalar ta 'bradykinin
3.1 Struttura Kimika tad-Droga u Karatteristiċi tal-Irbit tar-Riċettur
Etibante huwa dekapeptide sintetiku li fih ħames aċidi amminiċi mhux proteini (D-arginine, D-tyrosine, hydroxyproline, thioproline, D-isoleucine). L-istruttura tiegħu hija simili ħafna għal bradykinin, iżda tista 'tirreżisti d-degradazzjoni minn bradykinin lyase. Studji farmakodinamiċi wrew li l-affinità ta 'ateban għar-riċetturi B2 hija komparabbli ma' dik ta 'bradykinin, iżda r-rata ta' dissoċjazzjoni hija aktar bil-mod u t-tul tal-effikaċja huwa mtawwal b'2-3 darbiet.
3.2 Bażi molekulari ta' antagoniżmu kompetittiv
Etibatide jimblokka s-sinjal tal-bradikinin permezz tal-metodi li ġejjin:
Kompetizzjoni tal-irbit tar-riċetturi: Jikkompeti mal-bradykinin biex jorbot mas-sit ta' rbit pożittiv tar-riċettur B2, u jipprevjeni bidliet konformazzjonali indotti minn bradykinin fir-riċettur.
Inibizzjoni tat-trasduzzjoni tas-sinjal: L-imblukkar tar-riċettur akkoppjat tal-proteini G (GPCR) - medjat mill-attivazzjoni tal-phospholipase C (PLC) u adenylate cyclase (AC), li jinibixxi l-influss tal-kalċju u l-produzzjoni tal-cAMP.
Inibizzjoni tal-internalizzazzjoni: tipprevjeni l-internalizzazzjoni tar-riċetturi B2 wara li torbot mal-bradykinin, u żżomm l-espressjoni tar-riċetturi fuq il-wiċċ tal-membrana taċ-ċellula.
3.3 Appoġġ ta' evidenza minn studji prekliniċi
Mudell ta 'l-annimali: Fil-mudell ta' edema tal-kuxxinett tas-sieq tal-firien indott minn bradykinin, trattament minn qabel b'ateban jista 'jnaqqas il-volum ta' edema b'85%, li huwa aktar effettiv minn antistaminiċi tradizzjonali.
Esperiment vaskulari ex vivo: L-espożizzjoni taċ-ċelluli endoteljali tal-vina umbilikali umana għal bradykinin irriżulta f'inibizzjoni sħiħa ta 'żieda fil-permeabilità vaskulari u produzzjoni ta' ossidu nitriku minn ateban.
Validazzjoni ta 'knockout tal-ġeni: ġrieden b'nuqqas ta' riċettur B2 ma wrew l-ebda rispons għal bradykinin, u kkonfermaw aktar l-ispeċifiċità tal-mira.
Fil-preżent, hemm ħafna proċessi ta ' sinteżi rrappurtati għalIcatibant, prinċipalment bl-użu ta' metodu ta' sinteżi ta'-fażi solida, li jinvolvi l-akkoppjar gradwali ta 'aċidi amminiċi.
Il-metodu ta 'sinteżi tal-laboratorju tagħna se jiġi introdott hawn taħt bħala referenza biss.
Żid 11.1g ta' reżina ta' 2-chlorotrimethyl chloride bi grad ta' sostituzzjoni ta' 0.9mmol/g mal-kolonna ta' reazzjoni tal-fażi solida, u żid ir-reżina ta' nefħa DMF għal 30 minuta. Żid 3.50mLDIPEA sa 12.98g Fmoc Arg (Pbf) OH, attiva għal 5 minuti, imbagħad żid ir-reżina minfuħa DMF għal ekwilibriju ta 'reazzjoni għal 10 minuti, imbagħad żid 3.50mLDIPEA, irreaġixxi f'temperatura tal-kamra għal 45 minuta, u ssiġilla b'metanol għal 20 minuta. Wara li tneħħi s-soluzzjoni ta 'reazzjoni, DMF inħasel tliet darbiet, segwit minn DCM ħasil tliet darbiet, u mbagħad metanol intuża biex jiċkien tliet darbiet għal 3 minuti, 5 minuti, u 8 minuti, rispettivament, biex tinkiseb reżina CTC Fmoc Arg (Pbf). Il-grad ta 'sostituzzjoni ġie skopert li kien 0.5mmol/g.
Iżen 10mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC reżina u żidha ma' reattur ta'-fażi solida. Intefħu b'DMF għal 0.5 sigħat, imbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc darbtejn b'20% DBLK, kull darba għal 10 minuti u 5 minuti, rispettivament. Wara l-ħasil, qabbad Fmoc Oic OH. Dewweb 11.73g ta 'Fmoc Oic OH, 4.9g ta' HOBt, u 6.1mL ta 'DIC f'DCM (jista' jiżdied ammont żgħir ta 'DMF għas-solubilizzazzjoni), attiva f'banju ta' ilma tas-silġ għal 7 minuti, żid ma 'reattur ta' fażi solida-, u tirreaġixxi f'temperatura tal-kamra għal 1-2 sigħat. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni ta 'reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc darbtejn b'20% DBLK, kull darba għal 10 minuti u 5 minuti, rispettivament. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 11.91g ta 'Fmoc D Cit OH, 5.00g ta' HOAt, u 11.4g ta 'HATU f'DCM (jista' jiżdied ammont żgħir ta 'DMF għas-solubilizzazzjoni), żid 3.87g ta' DIPEA f'banju ta 'ilma tas-silġ għall-attivazzjoni għal 7 minuti, imbagħad żid ma' solidu f'temperatura tal-kamra{5}-2 sigħat ta 'reaġizzjoni{5}-phase. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 11.49g Fmoc Ser (tBu) OH, 5.00g HOAt, u 6.1mL DIC f'DCM (ammont żgħir ta 'DMF jista' jiġi miżjud bħala solubilizzatur), attiva f'banju ta 'ilma tas-silġ għal 7 minuti, imbagħad żid ma' reattur ta 'fażi solida-u jirreaġixxi f'temperatura tal-kamra għal 1-2 sigħat. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 11.79g Fmoc Thi OH, 5.00g HOBt, u 11.37g HBTU f'DCM (jista 'jiżdied ammont żgħir ta' DMF għas-solubilizzazzjoni), attiva b'3.87g DIPEA f'banju ta 'ilma tas-silġ għal 7 minuti, imbagħad żid ma' reattur ta 'fażi solida - u jirreaġixxi f'temperatura tal-kamra 1-2 sigħat. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 8.91g Fmoc Gly OH, 5.00g HOBt, u 9.63g TBTU f'DCM (jista 'jiżdied ammont żgħir ta' DMF għas-solubilizzazzjoni), attiva b'3.63g TMP f'banju ta 'ilma tas-silġ għal 7 minuti, imbagħad żid ma' reattur ta 'fażi solida - u jirreaġixxi f'temperatura tal-kamra għal 1-2 sigħat. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 12.27g ta 'Fmoc Hyp (tBu) OH, 5.00g ta' HOAt, u 9.66g ta 'TATU f'DCM (biż-żieda ta' ammont żgħir ta 'DMF bħala solubilizzatur), żid 3.63g ta' TMP ma' banju ta 'ilma tas-silġ għall-attivazzjoni għal 7 minuti, imbagħad żid f'temperatura solida ta' fażi{2- 5} u reazzjoni f'temperatura tal-kamra għal 5. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 10.11g ta 'Fmoc Pro OH, 5.00g ta' HOAt, u 11.4g ta 'HATU f'DCM (ammont żgħir ta' DMF jista 'jiġi miżjud għas-solubilizzazzjoni), attiva bi 3.87g ta' DIPEA f'banju ta 'ilma tas-silġ għal 7 minuti, imbagħad żid ma' solidu-reazzjoni f'temperatura tal-kamra għal fażi 2 sigħat reazzjoni għal 1. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 19.44g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5.00g HOAt, u 11.4g HATU f'DCM (jista 'jiżdied ammont żgħir ta' DMF għas-solubilizzazzjoni), attiva b'3.87g DIPEA f'banju ta 'ilma tas-silġ għal 7 minuti, imbagħad żid ma' solidu f'temperatura tal-kamra{5}}-2 sigħat ta' reazzjoni{5}}-2 sigħat. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Wara l-ħasil, ipprepara biex tgħaqqad l-aċidu amminiku li jmiss.
Dewweb 19.44g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5.00g HOAt, u 11.4g HATU f'DCM (jista 'jiżdied ammont żgħir ta' DMF għas-solubilizzazzjoni), żid 3.87g DIPEA biex tattiva f'banju ta 'ilma tas-silġ għal 7 minuti, imbagħad żid f'temperatura solida {{5}-1} phase f'temperatura tal-kamra għal {{5}-1} phase reazzjoni għal 2 sigħat. It-tmiem tar-reazzjoni huwa determinat bil-metodu ninhydrin. Wara li r-reazzjoni tkun kompluta, neħħi s-soluzzjoni tar-reazzjoni, aħsel b'DMF, u mbagħad neħħi l-protezzjoni Fmoc b'20% DBLK. Aħsel b'DMF tliet darbiet, DCM tliet darbiet, iċċekken bil-metanol tliet darbiet, għal 3 minuti, 5 minuti, u 8 minuti, rispettivament. Nixxef bil-vakwu biex tikseb ir-reżina tal-peptide tal-aċetat Etibante.
Ipprepara 200mL ta 'reaġent tal-qsim, inklużi 190mL ta' aċidu trifluoroacetic, 6mL ta 'triisopropylsilane, u 4mL ta' ilma, u kessaħ minn qabel għal 30 minuta fi friġġ. Żid 20.0g ta 'reżina Etibante acetate peptide ma' flask tal-qiegħ tond ta '500mL, imbagħad ferra 200mL tar-reaġent tal-lisi ippreparat fir-reżina, ħawwad waqt li tkun f'banju tas-silġ, daħħal gass tan-nitroġenu, u tirreaġixxi għal 30 minuta. Neħħi l-banju tas-silġ u kompli r-reazzjoni f'temperatura tal-kamra għal sagħtejn. Iffiltra r-reżina u iġbor il-filtrat. Aħsel ir-reżina b'ammont żgħir ta 'aċidu trifluoroacetic, iffiltra, u għaqqad il-filtrat. Żid bil-mod il-filtrat ma’ 20L ta’ etere tas-silġ biex tifforma preċipitat abjad. Iċċentrifuga fi 3000 rpm biex tiġbor il-preċipitat. Aħsel il-preċipitat bl-etere tas-silġ 5 darbiet u nixxfu taħt pressjoni mnaqqsa biex tikseb 10.3g ta 'peptide mhux raffinat. Il-puritàIcatibantwas detected to be>90% mill-HPLC.
It-tags Popolari: icatibant cas 130308-48-4, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ