Endomorphin-1

Endomorphin-1Il-potenzjal tal-applikazzjoni prinċipali ta' 's jinsab fil-qasam tal-analġeżija. Il-mekkaniżmu analġeżiku tiegħu huwa simili għal dak ta 'mediċini opjojdi tradizzjonali, iżda għandu vantaġġ notevoli f'effetti sekondarji mnaqqsa, li jipprovdi approċċ ġdid biex tiġi indirizzata d-dilemma klinika tal-analġeżija. Billi jorbot speċifikament ma 'MOR fis-sistema nervuża ċentrali (CNS), Jibda mogħdijiet inibitorji tal-konduzzjoni tal-uġigħ. Partikolarment fir-reġjun tal-griż periaqueductal ventrolaterali (vlPAG) tal-firien, ittaffi l-inibizzjoni tonika tan-newroni serotonerġiċi billi jinibixxi l-attività tan-newroni GABAerġiċi, u ssaħħaħ l-effett ta 'modulazzjoni tal-uġigħ dixxendenti permezz ta' effett ta 'diżinibizzjoni biex tinkiseb analġeżija qawwija.

Meta mqabbel ma 'opjojdi tradizzjonali bħall-morfina, il-proprjetajiet analġeżiċi tiegħu huma aktar attraenti klinikament. L-ewwel, jidħol fis-seħħ malajr b'effikaċja ekwivalenti: esperimenti fuq l-annimali wrew li jilħaq il-quċċata analġeżika tiegħu 10 minuti wara l-amministrazzjoni, b'intensità analġesika komparabbli mal-morfina, u jista 'effettivament ittaffi l-uġigħ akut u l-uġigħ newropatiku. It-tieni nett, naqqset b'mod sinifikanti l-effetti sekondarji: l-inċidenza ta 'effetti sekondarji li jheddu l-ħajja-bħad-dipressjoni respiratorja u l-vizzju hija ferm inqas minn dik tal-opjojdi tradizzjonali, bir-riskju ta' dipressjoni respiratorja mnaqqas b'aktar minn 70% meta mqabbel mal-morfina.

F'dawn l-aħħar snin, il-valur ta 'applikazzjoni tiegħu fil-protezzjoni kardjovaskulari ġie esplorat gradwalment, partikolarment il-potenzjal innovattiv tiegħu fil-prevenzjoni ta' iskemija mijokardijaka -korriment ta 'riperfużjoni (IRI), li kisret il-limitazzjoni konjittiva li hija sempliċement newropeptide. MOR huwa espress ukoll fuq il-wiċċ tal-kardjomijoċiti, u l-prodott jista 'jibda mekkaniżmu protettiv mijokardijaku indipendenti mill-passaġġ analġeżiku billi jattiva dan ir-riċettur, li jipprovdi mira ġdida għat-trattament ta' emerġenza u l-intervent ta 'mard iskemiku tal-qalb.

F'mudell ta' firien ta' 30 minuta ta' iskemija mijokardijaka segwita minn 120 minuta ta' riperfużjoni, injezzjoni bolus ġol-vini ta' 50ug/kg il-prodott naqqas id-daqs ta' l-infart mijokardijaku b'35%, filwaqt li tjieb b'mod sinifikanti l-istress ossidattiv mijokardijaku u r-risponsi infjammatorji: livelli fis-serum ta' pro{{4}infjammazzjoni} u TNF6{4}infjammatorji}infjammatorji bejn wieħed u ieħor. 40%, l-attività ta 'superoxide dismutase (SOD) żdiedet b'1.8 darbiet, u l-kontenut ta' malondialdehyde (MDA) naqas bi 30%.

Notevolment, ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq ir-rata tal-qalb u l-pressjoni tad-demm, u wera sigurtà aħjar minn mediċini protettivi mijokardijaċi tradizzjonali. Il-mekkaniżmu protettiv tiegħu jista 'jinġabar fil-qosor bħala reazzjoni kaskata ta' tliet-passi: l-ewwel, l-attivazzjoni tal-MOR mijokardijaku biex tinibixxi t-tagħbija żejda tal-cAMP; it-tieni, it-titjib tal-omeostasi tal-kalċju biex jimblokka l-ftuħ tal-pori tat-tranżizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali (mPTP); u fl-aħħarnett, attenwazzjoni tal-kaskata-infjammatorja ossidattiva u sinjali apoptotiċi tal-kardjomijoċiti li jirregolaw 'l isfel.

Huwa distribwit b'mod wiesa 'f'reġjuni tal-moħħ inkluż in-nukleu tal-passaġġ solitarju, hypothalamus u globus pallidus, u huwa involut f'varjetà ta' proċessi newrofiżjoloġiċi bħal regolazzjoni tal-burdata, modulazzjoni ta 'ċirkwit ta' premju, regolazzjoni tal-funzjoni tas-sistema nervuża awtonoma u kontroll tal-mutur, li tipprovdi perspettiva ġdida għar-riċerka ta 'mard newropsikjatriku u disturbi tal-moviment. F'termini ta 'regolazzjoni tal-burdata, jorbot ma' MOR fiċ-ċirkwit tal-premju biex jaffettwa r-rilaxx ta 'newrotrażmettituri bħal dopamine u serotonin, u jipparteċipa fir-regolamentazzjoni ta' reazzjonijiet emozzjonali bħal pjaċir u sens ta 'tlestija.

Tesibixxi rwol uniku fir-regolazzjoni tal-funzjoni tal-mutur: mikroinjezzjoni bilaterali tagħha fil-globus pallidus tal-firien tinduċi disturbi tal-moviment orofacial b'mod dipendenti fuq id-doża-, bl-effett jippersisti għal 60 minuta mingħajr attenwazzjoni fl-ogħla doża, li jindika li ma jinduċix desensibilizzazzjoni ta' riċetturi relatati mal-mutur-. Din is-sejba tissuġġerixxi li endoġenu jista 'jkun involut fil-patoġenesi ta' disturbi tal-moviment iperkinetiku billi jattiva kontinwament MOR fil-globus pallidus, li jipprovdi referenza għar-riċerka patoloġika u screening tal-mira terapewtika ta 'disturbi tal-moviment bħall-marda ta' Parkinson u l-korea.

Bħala agonist MOR selettiv ħafna, huwa peptide ta 'għodda indispensabbli fir-riċerka xjentifika bażika, użata ħafna fil-verifika tal-funzjoni MOR, analiżi tal-mogħdija tas-sinjalar tar-riċetturi tal-opjojdi, u riċerka dwar il-mekkaniżmi ta' uġigħ u newrofiżjoloġija. L-ispeċifiċità tar-riċettur u l-attività bijoloġika ddefiniti tajjeb-tagħha jipprovdu referenza standard għall-iskrinjar ta' ligands tal-opjojdi ġodda u l-verifika tal-funzjonijiet tas-sottotipi tar-riċetturi, billi jippromwovu riċerka fil--fond dwar il-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' mediċini opjojdi.

Fl-1997, ix-xjenzat Amerikan Zadina u t-tim tiegħu iżolaw u identifikaw l-ewwel Endomorphin-1-a tetrapeptide (sekwenza: Tyr-Pro{-Trp{-Phe{-NH₂) b'affinità u selettività ultra għolja għal skrin ta' tessut selettiv ta' MOR-through mammalian. Studji wrew li għandha kostanti ta 'dissoċjazzjoni (Ki) ta' baxx daqs 1.11 nM għal MOR, b'affinità għal riċetturi δ jew κ li hija aktar minn 500 darba aktar baxxa, li turi selettività sinifikament superjuri għal peptidi opjojdi endoġeni tradizzjonali. Din l-iskoperta sfidat il-kunċett preċedenti li sustanzi analġeżiċi endoġeni jaġixxu biss permezz ta 'mekkaniżmi mhux selettivi.

Studji sussegwenti kkonfermaw li hija distribwita b'mod wiesa' f'reġjuni ewlenin li jirregolaw l-uġigħ-bħas-zokk tal-moħħ, l-ipotalamu u l-ispina dorsali, u r-rilaxx tiegħu jiżdied taħt stimulazzjoni bl-uġigħ. Esperimenti fuq l-annimali indikaw li l-injezzjoni intraċerebroventrikulari tagħha tipproduċi effett analġeżiku komparabbli mal-morfina iżda mingħajr effett ta 'limitu (jiġifieri, l-effett analġeżiku jkompli jissaħħaħ b'żieda fid-doża), u l-effetti sekondarji tiegħu bħall-vizzju u depressjoni respiratorja huma sinifikament aktar baxxi minn dawk ta' opjojdi tradizzjonali. Barra minn hekk, hija involuta wkoll fir-regolazzjoni kardjovaskulari (eż., tnaqqis fil-pressjoni tad-demm) u r-regolazzjoni immuni (eż., il-modulazzjoni tal-funzjoni mikrogliali).