Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd huwa wieħed mill-manifatturi u l-fornituri l-aktar esperjenzati ta 'irinotecan hydrochloride cas 100286-90-6 fiċ-Ċina. Merħba għall-ingrossa bl-ingrossa ta 'kwalità għolja irinotecan hydrochloride cas 100286-90-6 għall-bejgħ hawn mill-fabbrika tagħna. Servizz tajjeb u prezz raġonevoli huma disponibbli.
Irinotecan hydrochloride, magħrufa wkoll bħala CPT-11, hija medikazzjoni tal-kimoterapija li tappartjeni għall-klassi ta 'inibituri ta' topoisomerase I. Huwa użat ħafna fit-trattament ta 'diversi tipi ta' kanċer, partikolarment fil-kanċer tal-kolorektum fejn wera effikaċja sinifikanti. Din il-mediċina taħdem billi tinibixxi l-enżima topoisomerase I, li hija essenzjali għar-replikazzjoni u t-tiswija tad-DNA fiċ-ċelloli tal-kanċer. Billi tfixkel il-funzjonament normali ta 'din l-enzima, tinterferixxi mal-kapaċità taċ-ċelloli tal-kanċer li jaqsmu u jikbru, u fl-aħħar mill-aħħar iwassal għall-mewt tagħhom. L-amministrazzjoni ssir tipikament permezz ta 'infużjoni ġol-vini, li tippermetti li l-mediċina tidħol fid-demm u tqassam mal-ġisem kollu. L-użu tiegħu ħafna drabi jiġi kkombinat ma 'aġenti kimoterapewtiċi oħra jew segwit minn mediċina bħal leucovorin biex ittejjeb l-effettività tagħha u tnaqqas ċerti effetti sekondarji.
|
|
|
|
Formula Kimika |
C33H39ClN4O6 |
|
Quddiesa eżatta |
622.26 |
|
Piż Molekulari |
623.15 |
|
m/z |
622.26 (100.0%), 623.26 (35.7%), 624.25 (32.0%), 625.26 (11.4%), 624.26 (6.2%), 626.26 (2.0%), 623.25 (1.5%), 624.26 (1.2%) |
|
Analiżi Elementali |
C, 63.61; H, 6.31; Cl, 5.69; N, 8.99; O, 15.40 |
Irinotecan hydrochloride, aġent kimoterapewtiku qawwi, huwa primarjament utilizzat fit-trattament ta 'kanċer tal-kolorektum metastatiku, kemm bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma' mediċini oħra bħal fluorouracil u leucovorin. Il-metabolit attiv tiegħu, SN-38, jinibixxi topoisomerase I, ifixkel ir-replikazzjoni tad-DNA u jinduċi mewt taċ-ċelluli fiċ-ċelloli tat-tumur. Irinotecan wera rati ta 'sopravivenza mtejba u kontroll tal-mard f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum avvanzat, li jagħmilha żieda siewja għall-armamentarju tal-onkologu. L-applikazzjoni tagħha hija ggwidata minn monitoraġġ bir-reqqa tat-tossiċità ematoloġika u gastrointestinali biex tiżgura trattament sikur u effettiv.
 |
 |
 |
effetti farmakoloġiċi
- Mekkaniżmu ta' Azzjoni: Huwa u l-metabolit attiv tiegħu, SN-38, jingħaqdu mal-kumpless topoisomerase I-DNA, u jipprevjenu r-ri-ligazzjoni ta' waqfiet ta' fergħa waħda li jseħħu waqt ir-replikazzjoni tad-DNA. Dan l-imblokk ifixkel il-proċessi ta 'replikazzjoni u tiswija tad-DNA, li jwassal għall-mewt taċ-ċelluli.
- Ħin-Ċitotossiċità Dipendenti: Iċ-ċitotossiċità u SN-38 huma dipendenti fuq iż-żmien u jimmiraw speċifikament għaċ-ċelloli fil-fażi S (sintesi) taċ-ċiklu taċ-ċelluli, fejn isseħħ ir-replikazzjoni tad-DNA.
- Mogħdija metabolika: Huwa metabolizzat minn enzimi carboxylesterase in vivo, primarjament fil-fwied, biex jiffurmaw il-metabolit attiv tiegħu SN-38. SN-38 huwa kkonvertit aktar f'konjugati tal-glucuronide għall-eskrezzjoni.
- Attività Mtejba ta 'SN-38: SN-38 juri qawwa u ċitotossiċità akbar minnu nnifsu, b'affinità ogħla għal topoisomerase I u effetti inibitorji aktar b'saħħithom.
- Studji In Vitro u In Vivo: Il-metaboliti tiegħu wrew attività antitumorali ta'-spettru wiesa' in vitro kontra diversi linji taċ-ċelluli tat-tumur uman u in vivo f'mudelli prekliniċi ta' diversi tumuri solidi.
- Profil tar-reżistenza: Importanti, huwa u SN-38 iżommu l-effikaċja kontra ċelluli tat-tumur li jesprimu proteini ta 'reżistenza għal ħafna mediċini, bħal P-glikoproteina (P-gp), li jindikaw l-użu potenzjali tagħhom biex jegħlbu r-reżistenza għall-kimoterapija.
- Indikazzjoni Primarja: Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu u l-attività antitumorali, huwa approvat għat-trattament ta' kanċer tal-kolorektum metastatiku, jew bħala monoterapija jew flimkien ma 'aġenti kimoterapewtiċi oħra.
- Effikaċja u Tollerabilità: Studji kliniċi wrew li reġimens ibbażati jistgħu jtejbu r-rati ta 'sopravivenza u r-rati ta' rispons f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum metastatiku, għalkemm b'effetti sekondarji maniġġabbli li jeħtieġu monitoraġġ u ġestjoni bir-reqqa.
Id-doża ewlenija li tillimita t-tossiċità ta 'dan il-prodott hija dijarea mdewma u newtropenja.
1. Dijarea mdewma
Ir-rata ta 'inċidenza hija 80% sa 90%, b'każijiet severi jammontaw għal 39%. Il-ħin medjan ta 'okkorrenza huwa 5 ijiem wara l-medikazzjoni, b'tul medju ta' 4 ijiem, u każijiet severi jistgħu jkunu fatali. Dijarea li sseħħ 24 siegħa wara l-medikazzjoni għandha titqies bħala dijarea mdewma. Ladarba l-ewwel ippurgar ilma jew peristalsi intestinali anormali jseħħ fl-addome, loperamide għandu jittieħed mill-ħalq immedjatament. L-ewwel doża hija ta' 4mg, segwita minn 2mg kull sagħtejn għal mill-inqas 12-il siegħa sal-aħħar ippurgar maħlul. Il-medikazzjoni l-aktar użata m'għandhiex taqbeż it-48 siegħa. Jekk id-dijarea tippersisti wara 48 siegħa, l-antibijotiċi profilattiċi orali bi spettru wiesa-(quinolones) għandhom jinbdew għal 7 ijiem, u trattamenti oħra kontra d-dijarea għandhom jinqalbu.
3. Kundizzjonijiet oħra bħas-sindromu ta 'acetylcholine
Dan jinkludi dijarea "bikrija" (li sseħħ fi żmien 24 siegħa), għaraq, żieda fil-bżieq, indeboliment tal-vista, dijarea spasmodika, u dmugħ. Jekk is-sintomi ta 'hawn fuq huma severi, atropine 0.25mg jista' jingħata taħt il-ġilda. L-ewwel ċiklu ma jippromwovix l-użu profilattiku ta 'atropine, iżda jekk sintomi severi, inkluża dijarea bikrija, injezzjoni profilattika taħt il-ġilda ta' atropine 0.25mg tista 'tiġi amministrata fiċ-ċiklu li jmiss. Infjammazzjoni tal-mukuża, telf ta 'xagħar, għeja, u tossiċità tal-ġilda huma kollha relattivament ħfief.
4. Impatt fuq il-funzjoni tal-fwied
F'pazjenti mingħajr metastasi tal-fwied progressiva kkurati b'monoterapija, l-inċidenza ta' żieda temporanja, ħafifa għal moderata tal-livelli fis-serum ta' aminotransferase, fosfatasi alkalina u bilirubin kienet ta' 9.2%, 8.1%, u 1.8%, rispettivament. 7.3% tal-pazjenti esperjenzaw elevazzjoni temporanja minn ħafifa għal moderata ta' livell ta' creanine fis-serum; F'pazjenti mingħajr metastasi progressiva tal-fwied li jkunu għaddejjin minn terapija kombinata, temporanja (grad 1 u 2) AST ALT, L-inċidenza ta 'livelli elevati ta' alkaline phosphatase jew bilirubin hija 15%, 11%, 11%, u 10%, rispettivament. L-inċidenza ta 'elevazzjoni temporanja ta' 3 gradi hija 0%, 0%, 0%, u 1% fil-pazjenti, rispettivament. Ma ġiet osservata l-ebda żieda ta '4 gradi.
2. Newtropenija severa
Ir-rata ta' inċidenza kienet ta' 39.6%. Reazzjonijiet gastrointestinali (dardir, rimettar) huma komuni, iżda mhux severi. L-użu profilattiku ta' non gefitin (G-CSF) jew saxagliptin (GM-CSF) mhuwiex rakkomandat għan-newtropenja. Jekk isseħħ newtropenja severa mdewma fl-ewwel ġimgħa, tista' tiġi kkunsidrata l-applikazzjoni.
Irinotecan hydrochloride, komunement magħrufa bħala CPT-11, huwa aġent kimoterapewtiku użat primarjament fit-trattament tal-kanċer tal-kolon u tar-rektum. Il-profil tas-sigurtà tiegħu huwa kritiku fil-valutazzjoni tal-adegwatezza tiegħu għall-użu fil-pazjenti. Din li ġejja hija ħarsa ġenerali dettaljata tal-kunsiderazzjonijiet tas-sikurezza:
a. Tossiċità Ematoloġika:
- Newtropenja: In-newtropenja hija l-aktar doża sinifikanti-li tillimita t-tossiċità tagħha. Huwa riversibbli u mhux-kumulattiv, b'ħin nadir medjan ta' 8 ijiem wara l-għoti. F'monoterapija, newtropenja severa (għadd ta' newtrofili < 500/mm³) isseħħ f'madwar 22.6% tal-pazjenti.
- Tromboċitopenja: Inqas komuni, b'madwar 0.9% tal-pazjenti jesperjenzaw għadd ta' plejtlits Inqas minn jew ugwali għal 50,000/mm³.
- Anemija: Għalkemm inqas severa, l-anemija tista' sseħħ u għandha tiġi mmonitorjata.
b. Tossiċità gastrointestinali:
- Dijarea mdewma: Dijarea mdewma (li sseħħ aktar minn 24 siegħa wara l-għoti) hija doża-li tillimita t-tossiċità. F'monoterapija, madwar 20% tal-pazjenti jesperjenzaw dijarea severa.
- Dardir u Rimettar: Dardir u rimettar severi jseħħu f'madwar 10% tal-pazjenti f'monoterapija u huma inqas frekwenti f'terapija kombinata.
- Effetti Gastrointestinali Oħra: Stitikezza, uġigħ addominali, anoressja, mukożite, u rarament, jistgħu jseħħu ostruzzjoni intestinali, fsada, jew perforazzjoni.
c. Tossiċità Non-Ematoloġika:
- Sindromu ta' l-aċetilkolina: Effett sekondarju rari iżda potenzjali kkaratterizzat minn dmugħ eċċessiv, għaraq, bżieq, vista mċajpra, u uġigħ addominali.
- Newroloġiċi: Rarament, il-pazjenti jistgħu jesperjenzaw konfużjoni, sturdament, jew aċċessjonijiet.
- Oħrajn: Għeja, alopeċja (telf ta 'xagħar), u reazzjonijiet ħfief tal-ġilda huma komuni.
- Tnaqqis tad-Doża: Tnaqqis fid-doża huwa rakkomandat għal pazjenti li jesperjenzaw newtropenija severa, newtropenja b'deni jew infezzjoni, jew dijarea severa li teħtieġ idratazzjoni ġol-vini.
- Monitoraġġ: L-għadd regolari tad-demm u l-valutazzjonijiet kliniċi huma meħtieġa biex tissorvelja t-tossiċità u taġġusta d-doża kif xieraq.
- Huwa kontraindikat f'pazjenti b'mard infjammatorju kroniku tal-musrana jew ostruzzjoni, disfunzjoni severa tal-mudullun, u f'nisa tqal jew li qed ireddgħu.
- M'għandux jintuża f'pazjenti b'livelli ta' bilirubin li jaqbżu 1.5 darbiet il-limitu ta' fuq tan-normal minħabba riskju akbar ta' newtropenija severa.
- Pazjenti Anzjani: L-għażla tad-doża għandha tkun kawta fl-anzjani minħabba l-potenzjal għal funzjoni fiżjoloġika mnaqqsa.
- Indeboliment Renali: L-użu f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ma ġiex studjat b'mod estensiv, u hija rakkomandata kawtela.
- Indeboliment tal-fwied: Aġġustamenti fid-doża huma meħtieġa għal pazjenti b'indeboliment epatiku, peress li ż-żieda fil-livelli ta' bilirubin jikkorrelata ma' riskju akbar ta' newtropenija severa.
- Jista 'jinteraġixxi ma' mediċini oħra, partikolarment dawk li jaffettwaw il-metaboliżmu ta 'irinotecan jew il-metabolit attiv tiegħu, SN-38.
- Monitoraġġ mill-qrib u aġġustamenti potenzjali fid-doża jistgħu jkunu meħtieġa meta irinotecan jingħata ma' aġenti kimoterapewtiċi oħra jew mediċini li jistgħu jbiddlu l-farmakokinetika tiegħu.
Metodu ta' sinteżi
Preparazzjoni ta '4-Piperidinopiperidine Carbonate:
- 4-Piperidinopiperidine jirreaġixxi mad-dimethyl carbonate f'solvent aprotiku dipolari biex jifforma 4-piperidinopiperidine karbonat.
- Dan il-pass jistabbilixxi l-istruttura bażika tal-piperidine meħtieġa għal aktar modifika.
Reazzjoni b'7-Ethyl-10-Hydroxycamptothecin:
- Il-karbonat ta' 4-piperidinopiperidine imbagħad jiġi reazzjoni ma' 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin f'solvent mhux polari biex jagħti irinotecan bħala l-bażi ħielsa.
- Dan il-pass jintroduċi l-parti camptothecin, farmakofor ewlieni għall-attività kontra l-kanċer.
Konverżjoni għal Melħ Hydrochloride:
- Il-bażi ħielsa tal-irinotecan tinħall fl-ilma u l-pH jiġi aġġustat għal 3-4 bl-użu tal-aċidu idrokloriku.
- Eċċess ta 'aċetun (tipikament 4 darbiet il-volum ta' ilma) huwa miżjud biex jippreċipita l-melħ idroklorur.
- Il-kristalli li jirriżultaw huma ffiltrati, maħsula, u mnixxfa-vakwu biex jinkisbuirinotecan hydrochloride.
Irinotecan Hydrochloride(Aċidu Saliċiliku Irinotecan) huwa derivattiv semi-sintetiku tal-camptothecin li jinħall fl-ilma. L-isem kimiku tiegħu huwa (+)-(4S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-9-[(4-piperidinylpiperidine) carbonyl]-1H-pyran-2-ylindolizine-3,14-(4H,12H)-dione bil-formula molekulari ta' hydrochloride trihydrate, C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O u piż molekulari ta '677.19. Bħala inibitur ta 'topoisomerase I, il-proprjetajiet kimiċi tiegħu huma relatati mill-qrib mal-attività tiegħu kontra t-tumur.
|
|
|
|
|
Stat Fiżiku u Stabbiltà
Irinotecan hydrochloride jidher bħala trab abjad ċar jew isfar ċar f'temperatura ambjentali u huwa igroskopiku. Għandu jinħażen f'kontenitur issiġillat taħt temperatura baxxa (2-8 gradi) u ambjent niexef. Il-firxa tal-punt tat-tidwib tagħha hija 250-256 grad. Jista 'jiddekomponi f'temperaturi għoljin, li jindika stabbiltà termali limitata. Il-kompost huwa kimikament stabbli f'temperatura u pressjoni normali, iżda għandu jiġi evitat minn kuntatt ma 'ossidanti qawwija biex jipprevjenu reazzjonijiet ta' ossidazzjoni. Għandu solubilità sinifikanti fl-ilma u jista 'jinħall kompletament fl-ilma, jinħall ftit fil-kloroform u l-etanol, u kważi ma jinħallx fl-aċetun u l-etere. Din il-karatteristika tas-solubilità hija relatata mill-qrib mal-gruppi polari fil-molekula tagħha (bħal gruppi hydroxyl u amino).
Aċidità u Reattività
Bħala melħ ta 'aċidu idrokloriku, irinotecan hydrochloride jiddissoċja jonji idroġenu (H⁺) fl-ilma, u jippreżenta aċidità. Iċ-ċirku ta' piperidine u l-gruppi ta' idroksil fil-molekula tiegħu jistgħu jipparteċipaw f'reazzjonijiet ta' bażi ta' aċidu-, bħar-reazzjoni ma' bażijiet biex jiffurmaw melħ korrispondenti. Fil-ġisem, irinotecan hydrochloride huwa kkonvertit fil-metabolit attiv SN-38 permezz tal-azzjoni ta ' carboxylic acid esterase (CES1, CES2) u butyrylcholinesterase (hBChE). Dan il-proċess ta 'konverżjoni jiddependi fuq ir-reazzjoni ta' idroliżi tar-rabta ester fil-molekula, li juri r-reattività tagħha. Barra minn hekk, il-bonds doppji konjugati u l-gruppi idroksil fenoliċi fil-molekula SN-38 jistgħu jipparteċipaw f'reazzjonijiet redox, u jinfluwenzaw aktar l-effikaċja u t-tossiċità tiegħu.
Mekkaniżmu ta 'Topoisomerase I Inibizzjoni
Il-proprjetà kimika ewlenija ta 'irinotecan hydrochloride tinsab fir-rwol tagħha bħala inibitur ta' topoisomerase I. Topoisomerase I, waqt ir-replikazzjoni u t-traskrizzjoni tad-DNA, taqta-DNA b'linja waħda u re-jeħħa, u ttaffi t-tensjoni tas-supercoiling tad-DNA. Irinotecan u l-metabolit attiv tiegħu SN-38 jistgħu jistabbilizzaw il-kumpless li jista' jinqasam iffurmat mit-topoisomerase I u d-DNA, u jipprevjeni r--konnessjoni mill-ġdid ta' linji singolu tad-DNA, li jirriżulta fi ksur ta' linji doppji- tad-DNA. Dawn il-waqfiet huma irreparabbli u fl-aħħar mill-aħħar iqanqlu l-apoptosi taċ-ċelluli. Dan il-mekkaniżmu huwa relatat mill-qrib mas-sinsla tal-camptothecin fil-molekula tagħha - din is-sinsla tista 'tiddaħħal fil-kanal kbir tad-DNA u tinterferixxi mal-interazzjoni bejn topoisomerase I u DNA.
Korrelazzjoni bejn Metaboliżmu u Effikaċja
Il-proċess metaboliku ta 'irinotecan fil-ġisem jaffettwa b'mod sinifikanti l-effikaċja u t-tossiċità tiegħu. Madwar 2-5% tal-mediċina oriġinali tinbidel f'SN-38 fil-fwied u fil-plażma, u din tal-aħħar hija 100-1000 darba aktar attiva mill-mediċina oriġinali. SN-38 jkompli jgħaqqad ma 'aċidu glukuronic biex jifforma SN-38G, u jnaqqas it-tossiċità. Madankollu, f'pazjenti b'polimorfiżmu tal-ġene UGT1A1, il-ġenerazzjoni ta 'SN-38G titnaqqas, li twassal għall-akkumulazzjoni ta' SN-38 u tikkawża newtropenja severa u dijarea. Din il-karatteristika metabolika hija relatata mill-qrib mas-sit li jgħaqqad l-aċidu glukuroniku fil-molekula tagħha, u turi l-korrelazzjoni bejn il-proprjetajiet kimiċi u l-effikaċja.
Mekkaniżmi ta' Sigurtà u Tossiċità
It-tossiċità ta 'irinotecan hydrochloride hija direttament relatata mal-proprjetajiet kimiċi tiegħu. Id-dijarea mdewma li tikkawża tirriżulta mill-ħsara liċ-ċelloli epiteljali intestinali minn SN-38, li twassal għal żbilanċ fl-elettroliti u żieda fis-sekrezzjoni. Is-sindromu kolinerġiku akut huwa assoċjat ma 'inibizzjoni ta' acetylcholinesterase, li jippreżenta sintomi bħal uġigħ addominali, bżieq u dmugħ. Barra minn hekk, il-metaboliti ossidattivi ta 'SN-38 jistgħu jikkawżaw epatotossiċità, manifestata bħala transaminases elevati u livelli ta' bilirubin. Dawn ir-reazzjonijiet tossiċi huma relatati mill-qrib mal-metaboliti tal-gruppi attivi fil-molekuli tiegħu, bħal gruppi idroksil fenoliċi u bonds ester.
It-tags Popolari: irinotecan hydrochloride cas 100286-90-6, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ