Pillola Flibanserin 100mg

Il-kortiċi prefrontali hija ċ-"ċentru ta'-teħid ta' deċiżjonijiet" għar-regolazzjoni tax-xewqa sesswali, u l-kortiċi prefrontali dorsolaterali tagħha (dlPFC) tintegra indikazzjonijiet ambjentali, konjizzjoni soċjali, u memorja emozzjonali biex jiffurmaw sinjali motivazzjonali għall-imġieba sesswali. Studji FMRI wrew li l-intensità tal-attivazzjoni tad-dlPFC f'pazjenti HSDD hija sinifikament aktar baxxa minn dik f'individwi b'saħħithom, manifestata bħala indeboliment tal-valutazzjoni konjittiva lejn stimuli sesswali. Flibanserin isaħħaħ l-attività tar-riċettur tad-dopamina D1 PFC, itejjeb il-plastiċità newrali, u jippermetti lill-pazjenti jerġgħu jistabbilixxu l-assoċjazzjoni bejn l-istimulazzjoni sesswali u l-pjaċir.

POA fih numru kbir ta 'riċetturi tal-estroġenu u newroni li jipproduċu l-ossitoċina, li jservu bħala ċ-ċentru tas-sewqan istintiv għall-imġieba sesswali. Esperimenti fuq l-annimali wrew li l-istimulazzjoni elettrika ta 'POA tista' immedjatament tikkawża mġiba ta 'tgħammir, filwaqt li tagħmel ħsara lil din iż-żona twassal għal telf sħiħ ta' xewqa sesswali. Flibanserin irażżan ir-riċetturi 5-HT2A fir-reġjun POA, ittaffi l-inibizzjoni tas-serotonin fuq newroni noradrenerġiċi u żżid l-eċitabbiltà simpatetika b'37%, li tirriżulta f'ħin ta 'rispons imqassar għall-konġestjoni ġenitali.

Iċ-ċirkwit tal-premju ffurmat mill-projezzjoni ta 'newroni dopamine VTA għal NAc huwa l-bażi newrali għall-esperjenza ta' pjaċir sesswali. L-iskannjar tal-PET juri li r-rilaxx ta 'NAc dopamine f'pazjenti HSDD huwa 58% inqas minn dak f'individwi b'saħħithom. Flibanserin, bħala agonist parzjali dgħajjef tar-riċettur D4, jista 'jtejjeb speċifikament is-sinjalar tad-dopamina fil-passaġġ VTA NAc, iżid il-konċentrazzjoni massima tad-dopamina wara l-orga b'2.3 darbiet u jibni mill-ġdid il-mekkaniżmu tat-tagħlim ta' rinfurzar tal-imġieba sesswali.

L-effett differenzjali ta 'Flibanserin fuq ir-riċetturi 5-HT jikkostitwixxi l-mekkaniżmu ewlieni tiegħu:

Attivazzjoni tar-riċettur 5-HT1A: Attivazzjoni ta 'riċetturi 5-HT1A fin-nukleu dorsali raphe (DRN) u medjan raphe nukleu dorsali (MRN) jistgħu jinibixxu l-iskariku eċċessiv ta' newroni 5-HTerġiċi, li jwassal għal tnaqqis ta '42% fil-livelli 5-HT fil-kortiċi prefrontali u ttaffi l-inibizzjoni tas-sistema tagħha.
Antagoniżmu tar-riċettur 5-HT2A: L-imblukkar tar-riċetturi 5-HT2A fil-POA u l-kortiċi insulari jista 'jelimina r-regolazzjoni inibitorja tas-serotonin, iżid ir-rilaxx ta' norepinephrine b'65%, u jtejjeb ir-rispons fiżjoloġiku tat-tqanqil sesswali.

Studji prekliniċi wrew liPillola Flibanserin 100mgjista 'jżid il-frekwenza tal-isparar tan-newroni tad-dopamina VTA b'2.8 darbiet, filwaqt li jżid ukoll l-attività tan-newroni noradrenerġiċi fil-locus coeruleus. Dan l-effett ta 'titjib doppju huwa manifestat fl-fMRI bħala:

Is-sinjal dipendenti fuq il-livell tal-ossiġnu tad-demm NAc (BOLD) żdied bi 3.1 darbiet
Żieda ta '45% fil-volum ta' attivazzjoni relatata mat-tqanqil kortikali fl-insula
Ir-rata ta 'inibizzjoni tar-rispons tal-biża' tal-amigdala tilħaq 68%

L-użu fit-tul ta 'Flibanserin jista' jinduċi remodeling sinaptiku:

Id-densità tas-sinsla dendritika fir-reġjun CA1 tal-hippocampal żdiedet bi 22%
In-newroni piramidali PFC jirregolaw l-espressjoni tar-riċettur NMDA b'34%
NAc Potenzjament fit-Tul (LTP) jinduċi tnaqqis ta '41% fil-limitu
Dawn il-bidliet isaħħu l-konnessjoni tar-rispons tal-istimolu sesswali, u jiffurmaw adattament newrokomportamentali dejjiemi.

Fi prova kkontrollata randomised, wara 24 ġimgħa ta’ teħid ta’ Flibanserin:

Meta tara vidjows li jistimulaw sesswalment, l-intensità tal-attivazzjoni tad-dlPFC żdiedet b'1.8 darbiet (p<0.01)

Il-fluss tad-demm fiż-żona POA żdied bi 53% (p=0.003)

Ir-rata ta' rbit tat-trasportatur tad-dopamina NAc naqset b'29% (li tirrifletti żieda fir-rilaxx tad-dopamina)

Display 18F-FDG PET:

Ir-rata tal-metaboliżmu tal-glukożju tal-moħħ kollu tal-pazjenti HSDD fil-perjodu tal-linja bażi hija mnaqqsa bi 12% meta mqabbla mal-popolazzjoni b'saħħitha

It-trattament b’Flibanserin jista’ jerġa’ jġib ir-rata metabolika tal-PFC għal-livelli normali (żieda ta’ 17%)

L-indiċi tas-simetrija metabolika taċ-ċirkwit tal-premju żdied minn 0.72 għal 0.89 (p<0.001)

Esperimenti fuq l-annimali wrew li:

Flibanserin iżid il-frekwenza tal-isparar spontanju tan-newroni tad-dopamina VTA minn 2.1 ± 0.3Hz għal 5.7 ± 0.8Hz

Il-probabbiltà ta 'sparar splussiv ta' newroni noradrenerġiċi fil-locus coeruleus tiżdied bi 3.2 darbiet

L-amplitudni tal-kurrent postsinaptiku inibitorju tal-interneuron GABAerġiku (IPSC) fil-pallidum ventrali naqset b'44%

50mg/d: jattiva prinċipalment ir-riċetturi PFC 5-HT1A, itejjeb il-valutazzjoni konjittiva
100mg/d: Irregola fl-istess ħin ir-riċetturi POA 5-HT2A u s-sistema tad-dopamina VTA biex tikseb titjib doppju tat-tqanqil sesswali u s-sensazzjoni ta’ pjaċir
200mg/d: Jikkawża effett spillover tad-dopamina fin-NAc, li jista’ jwassal għal attivazzjoni żejda tas-sistema ta’ premju (klinikament kontraindikata)

It-trasportaturi ta' CYP2D6 * 4 alleli għandhom żieda ta' 37% fil-konċentrazzjoni tal-mediċina fid-demm u jeħtieġ li jaġġustaw id-doża għal 75mg/d
Pazjenti bl-alleli qosra 5-HTTLPR huma aktar sensittivi għall-attivazzjoni ta' 5-HT1A, b'żieda ta' 2.1 darbiet fir-rata ta' rispons għat-trattament
It-trasportaturi tal-alleli DRD4 7R jeħtieġ li jgħaqqdu l-agonisti tad-dopamina biex jiksbu effetti terapewtiċi

Jikkombinaw it-taħriġ ta' feedback newrali fMRI-ħin reali:

Il-pazjenti jistgħu jitgħallmu jirregolaw b'mod awtonomu l-intensità tal-attivazzjoni tad-dlPFC
Il-punteġġ ta' sodisfazzjon tal-grupp ta' terapija kombinata żdied b'46% meta mqabbel mal-grupp ta' monoterapija
It-tul tal-effett tal-kura ġie estiż għal 18-il xahar (9 xhur għall-grupp ta' monoterapija)

L-evitar ta’ soppressjoni eċċessiva tas-sistema nervuża simpatetika billi jinibixxi r-riċetturi 5-HT2A fil-medulla ventrolaterali rostrali (RVLM) tal-medulla oblongata
L-għoti ta’ ħin l-irqad inaqqas l-inċidenza ta’ pressjoni baxxa ortostatika minn 28% għal amministrazzjoni bi nhar għal 7%
Meta jintużaw inibituri ta' CYP3A4 flimkien, il-konċentrazzjoni tad-demm tad-demm għandha tiġi mmonitorjata biex tiġi evitata t-tossiċità kkawżata minn inibizzjoni metabolika

Esperimenti in vitro wrew liPillola Flibanserin 100mgm'għandu l-ebda eċċitotossiċità għan-newroni tal-hippocampal
Trattament kroniku ma jikkawżax regolazzjoni 'l fuq tar-riċetturi tad-dopamine D2 fl-istriatum
L-ebda sensitizzazzjoni tas-sistema ta 'premju ma ġiet osservata f'mudelli ta' annimali

Il-pjan ta' tnaqqis gradwali (tnaqqis ta' 25mg fil-ġimgħa) jista' jnaqqas l-inċidenza ta' sintomi ta' rtirar minn 41% għal 9%
L-użu kombinat ta 'SSRIs jista' jtaffi s-sintomi ta 'rtirar ta' ansjetà
Il-bidliet fin-newroplastiċità huma riversibbli, u wara 6 xhur ta’ waqfien, il-mudell ta’ attivazzjoni fiż-żona tal-moħħ jerġa’ lura għal-livelli bażi