Ll 37 Injezzjoni

Is-sekwenza tal-aċidu amminiku ta 'LL-37 hija:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Il-piż molekulari tiegħu huwa ta '4.5 kDa, b'punt iżoelettriku ta' 9.62, u jġorr ċarġ pożittiv f'pH fiżjoloġiku. L-istruttura sekondarja ta' LL-37 tippreżenta helix alfa anfifilika, b'reġjun idrofobiku fit-tarf N- u reġjun idrofiliku fit-terminal C. Din l-istruttura tippermettilha li torbot fl-istess ħin mas-saff tal-lipidi idrofobiċi u l-kap tal-fosfolipidi idrofiliċi tal-membrani taċ-ċelluli batterjali, li jiffurmaw pori transmembrane jew ifixklu l-integrità tal-membrana, li jwasslu għal tnixxija u mewt tal-kontenut taċ-ċelluli. Barra minn hekk, LL-37 jista 'wkoll jinibixxi t-tkabbir batterjali billi jrażżan l-aċidu nuklejku batterjali u s-sintesi tal-proteini, jinterferixxu mas-sintesi tal-ħajt taċ-ċelluli, u mekkaniżmi oħra.

ll 37 Injezzjonigħandu effetti inibitorji jew batteriċidali fuq batterji Gram pożittivi (bħal Staphylococcus aureus u Streptococcus), batterji Gram negattivi (bħal Escherichia coli u Pseudomonas aeruginosa), fungi (bħal Candida albicans), u viruses (bħal HIV u virus tal-influwenza). Il-mekkaniżmu antibatteriku tiegħu jinkludi LL-37 li jorbtu ma 'komponenti anjoniċi tal-membrana batterjali (bħal lipopolisakkaridi, LPS) permezz ta' ħlasijiet pożittivi, li jiffurmaw struttura elikali alfa mdaħħla fis-saff tal-lipidi, li twassal għal diżintegrazzjoni tal-membrana jew il-formazzjoni ta 'pori transmembrana (mudell ta' tapit jew mekkaniżmu ta 'pori ċirkolari). LL-37 jista 'jinibixxi t-twaħħil inizjali u l-proċess ta' maturazzjoni tal-bijofilms batterjali, u jsaħħaħ il-permeabilità tal-antibijotiċi għall-batterji fil-bijofilm.

LL-37 mhix biss molekula antibatterika, iżda wkoll fattur regolatorju immuni importanti. Il-funzjonijiet tiegħu jinkludu l-attivazzjoni tas-sinjali akkoppjati mal-proteini G billi jorbot mar-riċettur ta 'formyl peptide bħal 1 (FPRL1), li jinduċi migrazzjoni ta' newtrofili, monoċiti, u ċelluli T lejn is-sit tal-infezzjoni. Barra minn hekk, LL-37 jista 'jippromwovi s-sekrezzjoni ta' chemokines bħal IL-8 u MCP-1, li jiffurmaw rispons immuni ta 'amplifikazzjoni ta' feedback pożittiv. Matul il-fażi ta 'infezzjoni akuta, LL-37 jattiva sinjalazzjoni TLR7/8/9 fiċ-ċelluli tal-plażma bħal ċelluli dendritiċi (pDCs), issuq IFN - sekrezzjoni u differenzjazzjoni Th17, ittejjeb l-immunità antibatterika;

LL-37 għandu rwol doppju fit-tumuriġenesi u l-iżvilupp, u l-effett tiegħu jiddependi fuq it-tip ta 'tumur u l-mikroambjent: fil-kanċer tal-ovarji, kanċer tal-pulmun u kanċer tas-sider, LL-37 isaħħaħ l-invażjoni taċ-ċelluli tat-tumur u jippromwovi trasformazzjoni mesenkimali epiteljali (EMT) billi jattiva l-passaġġ EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2; Sadanittant, LL-37 jista 'jirrekluta ċelloli staminali mesenkimali (MSCs) biex inixxu fatturi bħal VEGF u IL-6, li jiffurmaw mikroambjent pro anġjoġeniku u immunosoppressiv li jaċċellera l-progressjoni tat-tumur. Fil-melanoma, LL-37 jinibixxi t-tkabbir tat-tumur billi jsaħħaħ il-preżentazzjoni tal-antiġen u l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli T;

Infezzjoni tal-ġilda u tat-tessut artab: L-effetti antibatteriċi u tal-fejqan tal-feriti ta 'LL-37 jagħmluha mediċina kandidat għat-trattament ta' infezzjoni tal-feriti tal-ħruq u ulċera tas-sieq tad-dijabete. Fi prova klinika, il-formulazzjoni topika LL-37 naqqset b'mod sinifikanti l-ħin tal-fejqan tal-feriti u naqqset l-użu tal-antibijotiċi.
Infezzjoni fl-apparat respiratorju: Il-formulazzjoni ta' inalazzjoni LL-37 tista' tintuża biex tikkura infezzjoni kronika ta' Pseudomonas aeruginosa f'pazjenti b'fibrożi ċistika. LL-37 jista 'jtejjeb it-tneħħija tal-infezzjoni billi jfixkel il-bijofilms u jtejjeb il-permeabilità tal-antibijotiċi.

Psorajiżi: LL-37 huwa espress ħafna f'leżjonijiet psorjatiċi u jattiva TLR9 billi jifforma kumplessi bid-DNA tiegħu stess, u jmexxi pDCs biex inixxu d-differenzazzjoni IFN - u Th17. Antikorpi li jimmiraw LL-37, bħall-antikorp newtralizzanti IMS-1, intwerew fi provi tal-fażi II biex inaqqsu l-punteġġi PASI (b'titjib medju ta' 40%).
Dermatite atopika (AD): Tfal b'AD għandhom espressjoni mnaqqsa ta 'TLR2 u LL-37, li twassal għal indeboliment fil-funzjoni tal-barriera tal-ġilda u riskju akbar ta' infezzjoni. Il-Vitamina D tista 'tippromwovi l-espressjoni LL-37 permezz tal-mogħdija TLR2, u fil-futur, mediċini relatati mal-LL-37 jistgħu jiġu ddisinjati biex jassistu t-terapija tal-vitamina D għall-AD.
Mard infjammatorju tal-musrana (IBD): Doża baxxa LL-37 tinibixxi l-infjammazzjoni tal-mukuża intestinali permezz tal-mogħdija TLR9-ERK, filwaqt li konċentrazzjoni għolja tista 'tippromwovi l-fibrożi. Formulazzjonijiet lokali b'rilaxx sostnut (bħal nanopartiċelli mmirati lejn il-kolon) qed jiġu evalwati għall-effikaċja u s-sigurtà tagħhom.

Mard iskemiku tal-qalb: Trattament tal-mewġ ta 'xokk (SWT) jista' jirrilaxxa LL-37 permezz ta 'pressjoni mekkanika, jattiva TLR3 biex jinduċi riġenerazzjoni vaskulari u riġenerazzjoni mijokardijaka iskemika, u jinibixxi l-formazzjoni ta' ċikatriċi mijokardijaċi. Din l-iskoperta fetħet qasam ġdid għall-applikazzjoni ta 'peptidi antimikrobiċi.
Il-marda ta 'Alzheimer (AD): LL-37 huwa agonist endoġenu tal-proteina tal-kanali tal-klorur 1 (CLIC1), li jista' jattiva kanali CLIC1, jinduċi effetti newrotossiċi fuq ċelluli gliali, u jinduċi AD bħal fenotipi patoloġiċi fil-ġrieden. L-intervent fl-interazzjoni CLIC1-LL-37 jista' jsir mira ġdida għat-trattament tal-AD.