Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd hija waħda mill-manifatturi u l-fornituri l-aktar esperjenzati ta 'trab taċ-ċitrat ta' enclomiphene fiċ-Ċina. Merħba għall-ingrossa bl-ingrossa ta 'kwalità għolja enclomiphene citrate trab għall-bejgħ hawn mill-fabbrika tagħna. Servizz tajjeb u prezz raġonevoli huma disponibbli.
Trab taċ-ċitrat ta 'enclomiphene, magħruf ukoll bħala clomiphene citrate, huwa kompost organiku, CAS 7599-79-3, Il-formula kimika hija C32H36ClNO8. Trab solidu abjad għal offwajt b'togħma morra. Il-forma kristallina anidra tagħha ġiet murija fit-test ta 'stabbiltà termali li għandha temperatura tal-bidu tad-dekompożizzjoni ta' 218 ± 3 grad C (determinata minn kalorimetrija ta 'skannjar differenzjali) u jeħtieġ li tiġi pproċessata taħt kontroll tat-temperatura. Ftit solubbli fl-etanol, kloroform, trichloromethane, u ilma, mhux solubbli fl-etere. Is-solubilità fis-soluzzjoni buffer tal-fosfat (pH 7.4) hija biss 0.12 mg/mL, filwaqt li f'0.1 N aċidu idrokloriku (pH 1.2), is-solubilità tiżdied għal 52.3 mg/mL, li tindika dipendenza sinifikanti tal-pH tas-solubilità tagħha. Prinċipalment użat bħala mediċina kontra l-estroġenu, huwa użat biex jikkura mard ġinekoloġiku bħal fsada ta 'l-utru funzjonali, sindromu ta' l-ovarji poliċistiċi, disturbi mestrwali, u amenorrhea indotta mid-droga.
Il-prodott tagħna
Enclomiphene Citrat COA
Trab taċ-ċitrat ta 'enclomiphenehuwa modulatur selettiv tar-riċettur tal-estroġenu (SERM), li l-ingredjent attiv tiegħu huwa l-iżomer E-(struttura trans) tal-clomiphene. Għandu effett antagonistiku ta 'estroġenu pur u huwa użat ħafna fit-trattament ta' ipogonadiżmu maskili. Is-sinteżi tiegħu jeħtieġ li tqis is-selettività stereo, il-kontroll tal-purità, u l-fattibilità industrijali. Dan li ġej jipprovdi analiżi dettaljata minn tliet dimensjonijiet: metodu klassiku ta 'sinteżi b'ħafna-passi, proċess ta' ottimizzazzjoni ta 'solvent wieħed, u teknoloġija ta' kontroll tal-morfoloġija tal-kristall.
Metodu klassiku ta' sinteżi b'ħafna-passi: mogħdija stereoselettiva bbażata fuq ir-reazzjoni ta' Horner Wadsworth Emmons
1. Mekkaniżmu ta 'reazzjoni u preparazzjoni tas-sistema intermedja
Ir-rotta sintetika klassika tibda b'4-hydroxyacetophenone u N - (2-chloroethyl) - diethylamine, u tibni l-molekula fil-mira permezz ta' żewġ reazzjonijiet ewlenin:
Pass 1: Sinteżi ta 'Fenol Ether Intermediates
4-Hydroxyacetophenone jgħaddi minn reazzjoni ta' sostituzzjoni nukleofilika b'N - (2{-chloroethyl) - diethylamine taħt kundizzjonijiet alkalini (bħal K2CO3/DMF) biex jipproduċi 4- (2-diethylaminoethoxy) acetophenone. Ir-reazzjoni teħtieġ li tiġi kkontrollata f'temperatura ta '60-80 grad biex tiġi evitata l-formazzjoni ta' prodotti sekondarji, b'rendiment ta 'madwar 85%.
Pass 2: Reazzjoni ta' Horner Wadsworth Emmons (HWE).
Intermedji tal-etere fenoliku u dimethyl chloride (benzyl) phosphonate huma deprotonati f'THF permezz ta' NaH biex jiġġeneraw fosforyl carbanions, li mbagħad jgħaddu minn żieda stereoselettiva ma' gruppi aldehyde biex jiffurmaw strutturi E-olefini. Ir-reazzjoni jeħtieġ li titwettaq f'temperatura baxxa ta' -78 grad biex irażżan il-formazzjoni ta 'Z-isomer, u l-proporzjon finali ta' E-isomer jista 'jilħaq aktar minn 95%. It-trattament ta 'wara huwa separat permezz ta' kromatografija fuq kolonna, b'rendiment totali ta 'madwar 60-65%.
2. Ottimizzazzjoni tal-proċess u kontroll tal-impurità
Għażla tas-solvent:
THF, bħala solvent polari mhux proton, jista 'effettivament iħoll ir-reaġenti u jistabbilizza intermedji tal-jone negattiv tal-karbonju. Solventi alternattivi bħal dioxane jistgħu jwasslu għal tnaqqis ta '30% fir-rata ta' reazzjoni.
Mekkaniżmu ta 'kontroll stereoskopiku:
L-effett tal-volum tar-reaġent tal-fosforil jippromwovi l-anjoni tal-karbonju biex jattakka l-grupp aldehyde f'konformazzjoni trans, u l-istruttura tal-isomer E-hija kkonfermata billi tissorvelja l-kostanti tal-akkoppjar tal-bonds doppji (J=15-16 Hz) permezz ta' ¹ H NMR.
Sors ta' impurità:
L-iżomer Z-(zuclomiphene) huwa l-impurità ewlenija, u l-kontenut tiegħu jeħtieġ li jiġi kkontrollat f'<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Prodotti tagħna
Proċess ta 'ottimizzazzjoni tas-solvent uniku: sinteżi effiċjenti fis-sistema tad-dichloromethane
1. Punti ta 'innovazzjoni teknoloġika
Bi tweġiba għas-sistema kumplessa tas-solvent u kwistjonijiet tedjanti ta' wara-ipproċessar tar-rotta klassika, il-metodu tas-solvent uniku juża d-diklorometan (DCM) bħala l-mezz ta' reazzjoni biex tinkiseb sinteżi ta' "borma waħda":
Kundizzjonijiet ta' reazzjoni:
Ħallat 4-hydroxyacetophenone, reaġent fosforil, u NaH f'DCM, jirreaġixxu f'-40 grad għal 12-il siegħa, jiġġeneraw joni negattivi tal-karbonju in situ u żidhom direttament, telimina l-pass intermedju tas-separazzjoni.
Titjib fir-rendiment:
Il-metodu tas-solvent wieħed iżid ir-rendiment totali għal 70-75%, li huwa 10-15-il punt perċentwali ogħla mir-rotta klassika, filwaqt li jnaqqas l-użu tas-solvent b'40%.
Kontroll tal-purità:
Billi tikkontrolla t-temperatura tar-reazzjoni (-40 grad vs -78 grad tal-metodu klassiku), il-kontenut Z-isomer jista 'jiġi stabbilizzat f'<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Adattabilità industrijali
Rekwiżiti tat-tagħmir:
Is-sistema DCM teħtieġ l-użu ta' reattur ta'-splużjoni u hija mgħammra b'sistema ta' tkessiħ li tiċċirkola b'-temperatura baxxa. L-investiment inizjali huwa 15% ogħla mir-rotta klassika, iżda l-ispiża operattiva fit-tul-naqqas b'20%.
Vantaġġi ambjentali:
Ir-rata ta 'rkupru tad-DCM tista' tilħaq 90%, tnaqqas b'mod sinifikanti l-emissjonijiet likwidi tal-iskart meta mqabbla mas-sistema THF (rata ta 'rkupru ta' 75%), f'konformità mal-prinċipji tal-kimika ħadra.
Verifika tal-każ:
Kumpanija farmaċewtika użat metodu ta 'solvent wieħed biex tipproduċi enclomiphene citrate, b'rendiment ta' lott wieħed żdied minn 50 kg għal 80 kg, u l-purità HPLC baqgħet stabbli f'aktar minn 99.5%.
Teknoloġija ta 'kontroll tal-morfoloġija tal-kristall: kristalli f'forma ta' labra u stabbiltà tal-proċess
1. L-influwenza tal-morfoloġija tal-kristall fuq formulazzjonijiet
Hemm diversi forom ta 'kristall ta' Enclomiphene citrate, fosthom kristall f'forma ta 'labra għandu fluwidità u kompressibbiltà aħjar, adattati għall-mili tal-kapsuli:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 grad ), li jeħtieġu ż-żieda ta 'għajnuniet ta' fluss addizzjonali.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 jista 'jinkiseb, u l-angolu ta' mistrieħ jista 'jitnaqqas għal taħt il-35 grad, u jissodisfa direttament ir-rekwiżiti għall-mili tal-kapsuli.
2. Punti ewlenin tal-kontroll tal-proċess
Skrinjar tas-solvent: Is-sistema tal-aċetat tal-etil/ilma hija aktar suxxettibbli li tifforma kristalli f'forma ta 'labra mis-sistema tal-aċetun/ilma, u l-ħin tal-kristallizzazzjoni jitnaqqas b'50% (minn 24 siegħa sa 12-il siegħa).
Kontroll tal-gradjent tat-temperatura: L-adozzjoni ta 'metodu ta' tkessiħ ipprogrammat (minn 25 grad sa 5 gradi) biex tevita s-supercooling lokali li jikkawża distorsjoni tal-kristall.
Verifika ta 'l-istabbiltà: Intużat kalorimetrija ta' skannjar differenzjali (DSC) biex tikkonferma li l-kristalli f'forma ta 'labra kienu ta' tip amorfu tat-tip I, u ma seħħet l-ebda trasformazzjoni tal-kristall fi żmien 6 xhur fit-test ta 'stabbiltà aċċellerata (40 grad /75% RH).
Kontroll tal-Kwalità u Standards
1. Attribut Kritiku tal-Kwalità (CQA)
Purità:
L-iskoperta HPLC turi li l-kontenut ta 'enclomiphene huwa Akbar minn jew ugwali għal 99%, u l-iżomer Z- huwa Inqas minn jew ugwali għal 1%.
Forma tal-kristall:
Id-diffrazzjoni tar-raġġi X-(XRD) tikkonferma li m'hemm l-ebda forma ta' kristall fit-Tip I.
Solvent residwu:
Sejbien GC ta' residwu ta' dichloromethane Inqas minn jew ugwali għal 600 ppm (standard ICH Q3C).
2. Metodi ta 'analiżi
Kundizzjonijiet HPLC:
Kolonna C18 (4.6 × 150 mm, 5 μ m), fażi mobbli ta 'acetonitrile/ilma (60:40), wavelength ta' skoperta ta '254 nm.
Parametri XRD:
Radjazzjoni Cu K, firxa ta 'skanjar 5 grad -40 grad (2 θ), daqs tal-pass 0.02 grad .
Trab taċ-ċitrat ta 'enclomiphene, bħala modulatur selettiv tar-riċettur tal-estroġenu (SERM), juri reattività kimika primarjament f'termini ta 'fotosensittività, proprjetajiet redox, imġieba ta' dekompożizzjoni termali u solubilità dipendenti fuq il-pH.
L-unità tat-tristirene (C6H ₅ - CH=CH{-C6H4-O -) fil-molekula għandha sistema ta' elettroni π - konjugata u hija suxxettibbli għal fotoizomerizzazzjoni taħt dawl ultravjola (250{11}} irradjazzjoni nm)40. L-esperimenti wrew li l-E-isomer tiegħu jista 'jikkonverti parzjalment għall-Z-isomer (zuclomiphene) taħt dawl ta' 365 nm, li jwassal għal tnaqqis fl-attività. Din ir-reazzjoni fotokimika teħtieġ protezzjoni stretta mid-dawl. Fil-produzzjoni industrijali, fliexken tal-ħġieġ ambra għandhom jintużaw għall-ippakkjar u maħżuna f'ambjent skur f'4 gradi biex jipprevjenu l-ġenerazzjoni ta 'prodotti ta' fotodegradazzjoni (bħal derivattivi fenoliċi).
L-istruttura tal-amina terzjarja (- N (CH2CH3) 2) fil-molekula tagħtiha attività redox. Fil-preżenza ta 'ossidanti qawwija bħal perossidu ta' l-idroġenu u permanganat tal-potassju, amini terzjarji jistgħu jiġu ossidizzati għal ossidi tan-nitroġenu (R3N → O), akkumpanjati minn trasferiment ta 'elettroni biex jiġġeneraw intermedji radikali ħielsa. Pereżempju, f'soluzzjoni buffer tal-fosfat ta 'pH 7.4, rendiment ta' ossidu tan-nitroġenu ta '15% jista' jinkiseb fi żmien 30 minuta billi tirreaġixxi 0.1 mM ma '10 mM H2O2. Din ir-reazzjoni ta 'ossidazzjoni tista' twassal għal inattivazzjoni tad-droga, u l-antiossidanti (bħal vitamina Ċ) jeħtieġ li jiżdiedu mal-formulazzjoni biex jistabbilizzawha.
Permezz tal-kejl tal-kalorimetrija tal-iskannjar differenzjali (DSC), il-forma kristallina anidruża ta 'enclomiphene citrate tibda tiddekomponi f'218 ± 3 gradi, u tirrilaxxa gassijiet tossiċi bħal CO, CO2 u NO. Il-proċess ta 'dekompożizzjoni huwa maqsum f'żewġ stadji:
Dekompożizzjoni tal-ewwel ordni (218-250 grad): Dekarboxylation parzjali taċ-ċitrat tipproduċi radikali ħielsa intermedji ta 'enclomiphene.
Secondary decomposition (>250 grad ): Il-qafas ta 'styrene huwa miksur, li jifforma frammenti ta' molekula żgħar bħal fenol u chlorobenzene.
It-tnixxif industrijali jeħtieġ kontroll tat-temperatura ta 'Inqas minn jew ugwali għal 80 grad biex tiġi evitata d-dekompożizzjoni termali. It-test ta 'stabbiltà aċċellerata (40 grad /75% RH) wera tnaqqis fil-purità ta'<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Is-solubilità tinbidel b'mod sinifikanti mal-pH:
Kundizzjonijiet aċidużi (pH 1.2, 0.1 N HCl): is-solubilità tilħaq 52.3 mg/mL, minħabba l-protonazzjoni ta 'jonji taċ-ċitrat (C6H ₅ O ₇³ ⁻) biex jiffurmaw H3C6H ₅ O ₇, idgħajjef ir-rabta jonika b'enclomiphene.
Kundizzjonijiet newtrali (pH 7.4, soluzzjoni buffer tal-fosfat): Is-solubilità hija biss 0.12 mg/mL, peress li d-deprotonazzjoni tal-joni taċ-ċitrat ittejjeb l-interazzjonijiet tal-joni.
Din id-dipendenza fuq il-pH twassal għal rilaxx rapidu fl-ambjent tal-aċidu gastriku, b'bijodisponibilità ta '80%, filwaqt li l-assorbiment intestinali huwa limitat. It-teknoloġija tal-kisi enteriku għandha tintuża fil-formulazzjoni biex jiġi ottimizzat is-sit ta 'assorbiment.
Isomeru E-tagħha jżomm stabbiltà konformazzjonali permezz ta' effett ta' tfixkil steriku. Fl-unità tat-tristirene, l-atomu tal-kloru (Cl) jifforma forzi ta 'van der Waals maċ-ċirku tal-benżin maġenb, li jinibixxi l-iżomerizzazzjoni Z-. Il-kristallografija tar-raġġi X turi li l-angolu diedru (C-C=C{-C) tal-isomeru E{-huwa 165 grad , qrib konfigurazzjoni planari, filwaqt li l-iżomeru Z-huwa 35 grad . Din ir-riġidità tridimensjonali tagħmilha inqas suxxettibbli għall-isomerizzazzjoni fid-demm, b'half-ħajja sa 10 sigħat.
Il-gruppi tal-aċidu karbossiliku (- COOH) u l-amini terzjarji fil-molekula taċ-ċitrat ta 'Enclomiphene jistgħu jiffurmaw kelati b'joni tal-metall divalenti (bħal Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). F'fluwidi tal-ġisem simulati (li fihom 1.5 mM Ca ² ⁺), is-solubilità tagħha tonqos b'40%, li jista 'jaffettwa l-assorbiment tad-droga. Evita li tuża fillers li fihom il-kalċju/manjeżju fil-formulazzjoni u aqleb għal eċċipjenti newtrali bħal ċelluloża mikrokristallina.
Stabbilizzazzjoni tad-dawl: Iż-żieda ta '0.1% tad-dijossidu tat-titanju (TiO2) bħala assorbitur tal-UV testendi n-nofs -ħajja ta' fotodegradazzjoni minn sagħtejn għal 24 siegħa.
Protezzjoni mill-ossidazzjoni: Żid 0.05% propyl gallate (PG) mal-formula tal-kapsula biex tnaqqas il-ġenerazzjoni ta 'ossidi tan-nitroġenu b'90%.
Aġġustament PH: Aċidu ċitriku sodium dihydrogen phosphate buffer System (pH 4.5) tintuża biex tibbilanċja s-solubilità u l-istabbiltà.
Ir-reattività kimika ta 'trab taċ-ċitrat enclomiphenehuwa determinat mill-istruttura molekulari tiegħu u jeħtieġ li jiġi kkontrollat permezz ta 'miżuri bħall-evitar tad-dawl, il-kontroll tat-temperatura, l-aġġustament tal-pH, u ż-żieda ta' stabilizzaturi. Ir-riċerka futura tista' tiffoka fuq l-iżvilupp ta' forom tal-kristall aktar stabbli (bħal ewtektiċi) jew derivattivi ġodda biex ittejjeb aktar l-istabbiltà kimika tagħhom.
It-tags Popolari: trab taċ-ċitrat ta 'enclomiphene, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ