IGF uman-I CAS 67763-96-6

Mekkaniżmu molekulari tar-reżistenza għall-insulina (miri ta' intervent ta' hIGF-I)

Ir-reżistenza għall-insulina (IR) hija l-bażi patoloġika komuni tas-sindromu metaboliku, id-dijabete tat-tip 2, l-obeżità u l-fwied xaħmi. Il-mekkaniżmu ewlieni huwa:

Lipotossiċità: FFA elevati → depożizzjoni tal-lipidi fil-muskoli/fwied → fosforilazzjoni tas-serina IRS1/2 → sinjalazzjoni indebolita tal-insulina;

Stress infjammatorju: obeżità → infjammazzjoni tat-tessut xaħmi → elevazzjoni ta 'TNF - u IL-6 → inibizzjoni tas-sinjalar ta' l-insulina;

Difetti ta 'wara r-riċettur: espressjoni IR mnaqqsa, fosforilazzjoni tat-tyrosine insuffiċjenti, u traslokazzjoni indebolita ta' GLUT4.

Mekkaniżmu multi-mira ta' hIGF-I li jtejjeb l-IR

Bypass IR u jattiva direttament is-sinjali metaboliċi (effett ta 'sostituzzjoni tar-riċettur)

Mekkaniżmu: hIGF-I jattiva direttament PI3K/Akt permezz ta' riċetturi IGF-1R/eterozigoti, mingħajr ma niddependi fuq il-funzjoni IR; F'każ ta 'reżistenza severa għall-IR (bħal stadju tard tad-dijabete tat-tip 2), il-mogħdija ta' sinjalazzjoni IGF-1R tinżamm, li tista 'tikkumpensa l-funzjoni tal-insulina;

Evidenza sperimentali: Fil-ġrieden knockout IR (IR ⁻/⁻), l-insulina hija kompletament ineffettiva, iżda hIGF-Għadni nista' nnaqqas il-glukożju fid-demm u nippromwovi l-assorbiment tal-glukożju, u nuri l-effetti metaboliċi tagħha indipendenti mill-IR.

Naqqas it-tossiċità tal-lipidi (tnaqqis tal-FFA, tnaqqis tad-depożizzjoni tal-lipidi)

Anti lipolisi → rilaxx ta 'FFA mnaqqas b'60% -80% → depożitu ta' lipidi tal-muskoli/fwied imnaqqas → fosforilazzjoni tas-serina IRS1/2 imnaqqsa, fosforilazzjoni tat-tyrosine restawrata → tiswija tas-sinjalar tal-insulina;

Ossidazzjoni mtejba tal-aċidu xaħmi → Tkeċċija aċċellerata tax-xaħam tal-muskoli → Lipotossiċità mtejba → Żieda fis-sensittività għall-insulina.

Anti-infjammatorji u antiossidanti (tnaqqas l-istress infjammatorju)

Inibizzjoni ta 'fatturi infjammatorji: tnaqqas l-espressjoni ta' TNF - u IL-6 fit-tessut xaħmi, u tnaqqas l-inibizzjoni tas-sinjalar ta 'l-insulina permezz ta' infjammazzjoni;

Stress antiossidant: jattiva l-passaġġ Nrf2, iżid l-espressjoni ta 'SOD u glutathione, inaqqas il-ġenerazzjoni ta' ROS, u jipproteġi ċ-ċelloli beta u l-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ta' l-insulina.

Ittejjeb id-distribuzzjoni tax-xaħam (naqqas ix-xaħam vixxerali)

Tippromwovi s-sinteżi tax-xaħam taħt il-ġilda, tinibixxi l-proliferazzjoni tax-xaħam vixxerali → tnaqqas iż-żona tax-xaħam vixxerali b'20% -30% → tnaqqas l-infjammazzjoni, tnaqqas il-lipotossiċità, u żżid is-sensittività għall-insulina.

Effetti kliniċi: Titjib tal-mard relatat mar-reżistenza għall-insulina

Dijabete tat-Tip 2: wara 12-il ġimgħa ta 'trattament b'rhIGF - I (50 – 80 μ g/kg/jum), is-sensittività għall-insulina żdiedet b'40% – 60%, HbA1c naqset b'0.8% – 1.2%, u d-dożaġġ tal-insulina naqas b'20% – 30%;

Sindromu metaboliku: iċ-ċirkonferenza tal-qadd imnaqqsa bi 3-5 ċm, il-pressjoni tad-demm naqset b'5-8 mmHg, TG naqas bi 30%, HDL żdied bi 15%;

Obeżità: Telf ta 'piż ta' 3% -5%, tnaqqis ta 'xaħam vixxerali ta' 25%, titjib tal-obeżità addominali.

Dijabete tat-Tip 2 (T2DM): tnaqqas iz-zokkor fid-demm, ittejjeb ir-reżistenza, u tipproteġi ċ-ċelloli beta

Tnaqqis taz-zokkor fid-demm: jippromwovi l-assorbiment tal-glukożju fil-muskoli, jinibixxi l-glukoneġenesi epatika, u jnaqqas l-output tal-glukożju epatiku;

It-titjib tar-reżistenza: it-tnaqqis tal-lipotossiċità, anti{0}}infjammatorji, it-tiswija tas-sinjalar tal-insulina;

Protezzjoni taċ-ċelluli beta: jinibixxi l-apoptożi, jippromwovi l-proliferazzjoni, u jżommu r-riżervi tal-insulina.

Popolazzjoni applikabbli: Pazjenti T2DM b'reżistenza severa għall-insulina, varjazzjonijiet kbar tal-glukożju fid-demm, dożaġġ għoli ta 'insulina, u komorbiditajiet ta' obeżità/fwied xaħmi;

Effikaċja: Wara 6 xhur ta 'rhIGF-I flimkien ma' kura bl-insulina, HbA1c naqas minn 8.5% għal 7.2%, id-dożaġġ ta 'l-insulina naqas b'25%, u l-inċidenza ta' ipogliċemija naqset b'50%;

Vantaġġi: L-ebda żieda fil-piż, lipidi fid-demm imtejba, protezzjoni kardjovaskulari, superjuri għal mediċini ipogliċemiċi tradizzjonali.

Dijabete tat-tip 1 (T1DM): tnaqqas il-varjazzjoni taz-zokkor fid-demm, ittejjeb il-lipidi tad-demm u tipproteġi l-vini tad-demm

Pazjenti T1DM għandhom defiċjenza assoluta ta' insulina, livelli mnaqqsa ta' IGF-I, disturbi fil-metaboliżmu tal-lipidi, u riskju għoli ta' kumplikazzjonijiet vaskulari;

HIGF-I jassisti fit-tnaqqis taz-zokkor fid-demm, fit-tnaqqis tad-dożaġġ tal-insulina, it-titjib tal-lipidi fid-demm, il-protezzjoni tal-endotelju vaskulari, u t-dewmien tal-kumplikazzjonijiet.

Il-kombinazzjoni ta’ rhIGF-I u terapija bl-insulina għal T1DM irriżulta fi tnaqqis ta’ 30% fid-devjazzjoni standard tal-glukożju fid-demm, tnaqqis ta’ 0.5% -0.8% fl-HbA1c, tnaqqis ta’ 25% f’TG, żieda ta’ 12% fl-HDL, u dewmien fil-progressjoni tal-leżjonijiet tar-retina.

Inibixxi s-sintesi tal-lipidi tal-fwied, tippromwovi l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi, tnaqqas l-assorbiment tal-FFA → tnaqqas id-depożizzjoni tal-lipidi tal-fwied;

Proprjetajiet anti-infjammatorji u antiossidanti, inibizzjoni tal-attivazzjoni taċ-ċelluli stellati tal-fwied → titjib tal-epatite u l-fibrożi.

Kura b'RhIGF-I għal pazjenti NAFLD għal 12-il xahar irriżulta fi tnaqqis ta' 35% fil-kontenut ta' xaħam tal-fwied, tnaqqis ta' 40% fl-ALT/AST, u titjib fl-istadju tal-fibrożi tal-fwied.

Obeżità u sindromu metaboliku: telf ta 'piż, titjib tal-obeżità addominali, regolazzjoni tal-lipidi tad-demm u pressjoni tad-demm

Inibixxi xaħam vixxerali, tippromwovi xaħam taħt il-ġilda, tnaqqas il-lipotossiċità, ittejjeb ir-reżistenza għall-insulina, u anti{0}}infjammatorja.

Wara 6 xhur ta 'trattament b'rhIGF-I, pazjenti b'sindromu metaboliku esperjenzaw telf ta' piż ta '4.2 kg, tnaqqis taċ-ċirkonferenza tal-qadd ta' 4.5 ċm, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm ta '6/4 mmHg, tnaqqis ta' TG ta '32%, u żieda ta' HDL ta '14%.

hIGF indott mill-eżerċizzju-I: Sinjal ta' Titjib tal-Muskoli Naturali Mmexxi minn Tensjoni Mekkanika

Taħriġ ta’ reżistenza (taħriġ ta’ saħħa) u taħriġ b’intervalli ta’ intensità għolja-(HIIT) jinduċu ammont kbir ta’ sinteżi lokali ta’ hIGF-I fil-muskoli skeletriċi permezz ta’ tensjoni mekkanika, korriment mikro fil-muskoli, u stress metaboliku, li huma l-mekkaniżmi endoġeni ewlenin biex tiżdied il-massa tal-muskoli u tittejjeb il-kundizzjoni fiżika waqt l-eżerċizzju.

Tensjoni mekkanika (grillu tal-qalba): It-tensjoni/kompressjoni tal-muskoli ġġenerata minn taħriġ ta 'reżistenza għal tagħbija għolja (bħal squats u presses fuq il-bank) jattiva t-traskrizzjoni tal-ġene IGF1 permezz tal-mogħdija tal-integrin FAK-ERK, u l-konċentrazzjoni lokali tal-hIGF-I tilħaq il-qċaċet 24-48 siegħa wara t-taħriġ, issuq kontinwament attivazzjoni tal-MuSCs u ipertrofija tal-muskoli;

Speċifiċità tal-intensità tat-taħriġ: Il-livelli tal-hIGF-I indotti minn tagħbija estrema (5-10 exhausts) huma 2-3 darbiet ogħla minn dawk indotti minn tagħbija moderata (15-20 exhausts); Kontrazzjoni eċċentrika (bħal squats u presses tal-bank) tinduċi aktar hIGF-I u għandha effett ta 'bini tal-muskoli aktar sinifikanti minn kontrazzjoni ċentripetali;

Differenzi individwali: Individwi li huma żgħar, għandhom livelli għoljin ta' testosterone, u għandhom aktar massa tal-muskoli għandhom it-tendenza li jkollhom żieda akbar fil-livelli ta' hIGF-I wara l-eżerċizzju; Individwi anzjani, sedentarji, u obeżi ttardjaw ir-rispons tal-hIGF-I u effetti ħżiena tal-bini tal-muskoli.

L-effett sinerġistiku tal-hIGF-I u l-bini tal-muskoli tal-eżerċizzju: l-amplifikazzjoni tal-effett tat-taħriġ

Supplimentazzjoni eżoġena ta' rhIGF-I (jew analogi li jaġixxu fit-tul-bħal IGF-I LR3) flimkien ma' taħriġ ta' reżistenza jistgħu jamplifikaw l-effetti tal-bini tal-muskoli, jaċċelleraw l-irkupru, u jtejbu l-kundizzjoni fiżika, speċjalment adattati għal perjodi ta' konġestjoni fil-muskoli, saħħa tal-anzjani, u titjib tal-kundizzjoni fiżika.

Effett tal-bini tal-muskoli li tkabbar: Iż-żieda fil-massa tal-muskoli fil-grupp ta 'eżerċizzju+rhIGF-I kienet 1.5-2 darbiet dik tal-grupp ta' eżerċizzju pur, b'żieda aktar sinifikanti fid-dijametru tal-fibra tal-muskoli u titjib aktar mgħaġġel fis-saħħa;

Aċċelerazzjoni tal-irkupru: rhIGF-I jippromwovi t-tiswija tal-mikro-korriment, inaqqas l-infjammazzjoni, itaffi l-uġigħ fil-muskoli tal-bidu mdewwem (DOMS), iqassar il-ħin tal-irkupru, u jżid il-frekwenza tat-taħriġ;

Titjib fis-saħħa fiżika: rhIGF-I jżid il-proporzjon ta 'fibri tal-muskoli veloċi tat-tip II, isaħħaħ il-qawwa splussiva, iżid ir-reżistenza, u jnaqqas l-għeja, adattat għall-atleti f'avvenimenti ta' saħħa, veloċità u reżistenza.

Analogi li jaġixxu fit-tul (IGF-I LR3, DES): applikazzjonijiet kliniċi u ta' eżerċizzju

L-hIGF-I naturali għandu half-life qasir (12-15-il siegħa) u jeħtieġ injezzjonijiet frekwenti; Analogi li jaġixxu fit-tul (IGF-I LR3, IGF-I DES) jestendu l-half-life u jtejbu l-attività lokali permezz ta 'modifika strutturali, u huma użati ħafna fit-trattament kliniku u l-bini tal-muskoli tal-eżerċizzju.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-tħassir terminali ta' 3 aċidi amminiċi + sostituzzjoni ta' Arg għal Glu, half-life estiża għal 20-30 siegħa, affinità mnaqqsa ta' rbit ma' IGFBP-3, żieda fil-forma attiva ħielsa, sistema ta' effett sistemika u tkabbir qawwi ta' muskolu, sarcopenia, tkabbir qawwi tal-muskoli;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-tħassir terminali ta '3 aċidi amminiċi, half-life ta' madwar 6 sigħat, attività lokali 10 darbiet ogħla minn hIGF-I naturali, użat għat-tiswija lokali tal-muskoli, iffurmar, u tkabbir tal-muskoli tal-gruppi żgħar tal-muskoli.