Aprepitant, magħruf ukoll bħala Emend, huwa antagonist tar-riċettur potenti u selettiv ta 'newrokinin-1 (NK-1) użat primarjament fil-ġestjoni ta' dardir u rimettar assoċjati mal-kimoterapija tal-kanċer. B'numru CAS ta '170729-80-3, juri affinità għolja għar-riċettur NK-1, li juri valur IC50 ta' 0.1 nM u valur Kd ta '86 pM.Kimikament, huwa kklassifikat taħt il-formula molekulari C23H21F7N4O3, li jippossjedi piż molekulari ta' madwar 3 g/5344. Il-karatteristiċi strutturali tiegħu jinkludu ċirku morfolina sostitwit bi gruppi aril speċifiċi, li jikkontribwixxi għall-proprjetajiet farmakoloġiċi tiegħu.
Jaħdem billi jinibixxi l-irbit tas-sustanza P mar-riċetturi NK-1 fis-sistema nervuża ċentrali, u b'hekk jeżerċita l-effetti antiemetiċi tiegħu. Dan il-mekkaniżmu huwa kruċjali biex titnaqqas l-inċidenza ta’ dardir u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija (CINV), li jtejjeb b’mod sinifikanti l-kwalità tal-ħajja għall-pazjenti li jkunu qed jieħdu trattament tal-kanċer.
|
|
|
|
Formula Kimika |
C23H21F7N4O3 |
|
Quddiesa eżatta |
534.15 |
|
Piż Molekulari |
534.43 |
|
m/z |
534.15 (100.0%), 535.15 (24.9%), 536.16 (3.0%), 535.15 (1.5%) |
|
Analiżi Elementali |
C, 51.69; H, 3.96; F, 24.88; N, 10.48; O, 8.98 |
Prevenzjoni u Trattament ta' Kimoterapija-Dardir u Rimettar Akuti u Mdewma Indotti
Aprepitanthuwa antagonist ta' riċettur ta' newrokinin 1 selettiv ħafna u aġent ewlieni għall-ġestjoni sintomatika ta' dardir u rimettar fil-prattika klinika. Huwa primarjament indikat għall-prevenzjoni u l-intervent tal-kimoterapija-dardir u rimettar indotti (CINV) f'pazjenti onkoloġija, li jkopri kemm l-emesi akuta kif ukoll ittardja, u tikkumpensa għal-limitazzjonijiet ta 'antiemetiċi konvenzjonali.
Dardir u rimettar ikkawżati mill-kimoterapija- huma fost l-aktar reazzjonijiet avversi komuni fit-trattament tal-kanċer. L-emesi akuta ġeneralment isseħħ fi żmien 24 siegħa wara l-għoti tal-kimoterapija, filwaqt li l-emesi mdewma tiżviluppa minn 24 sa 120 siegħa wara-kimoterapija.
Dan tal-aħħar jippreżenta sfidi akbar għall-intervent kliniku minħabba l-bidu u t-tul fit-tul tiegħu.
Kapaċi jaqsam il-barriera tal-moħħ tad-demm uman-, Emend jaġixxi direttament fuq il-mogħdijiet regolatorji tal-emesi fis-sistema nervuża ċentrali u jimblokka t-trażmissjoni u l-attivazzjoni tas-sinjali emetoġeniċi. Huwa applikabbli għal pazjenti li qed jirċievu korsijiet ta 'kimoterapija moderatament u emetoġeniċi ħafna għal ħafna tumuri solidi u tumuri malinni ematoloġiċi. B'effikaċja speċifika kontra dardir u rimettar dewmien klinikament prevalenti, Emend effettivament itaffi l-emesi rikorrenti fl-istadju tard tal-kimoterapija.
Prevenzjoni ta' Kumplikazzjonijiet ta' Dardir u Rimettar ta' wara l-operazzjoni
Lil hinn mill-kimoterapija tal-onkoloġija, Emend jintuża b'mod estensiv fil-kura perioperattiva għall-ġestjoni profilattika ta 'dardir u rimettar wara l-operazzjoni (PONV) wara anestesija ġenerali. Bħala kumplikazzjoni komuni relatata mal-anestesija-wara l-kirurġija, PONV spiss iseħħ wara anestesija ġenerali fit-tul għal proċeduri addominali, ġinekoloġiċi u ortopediċi maġġuri. Taffettwa ħażin it-teħid orali wara l-operazzjoni tal-pazjenti, il-mistrieħ u l-irkupru fiżiku, u jista 'jwassal aktar għal skumdità fiżika, ansjetà emozzjonali u kwistjonijiet sekondarji oħra f'każijiet severi.
Emend jingħata prinċipalment għall-profilassi f'popolazzjonijiet ta'-riskju għoli għal PONV, inklużi pazjenti nisa, -persuni li ma jpejpux, individwi bi storja ta' rimettar wara l-operazzjoni, u pazjenti li jkunu għaddejjin minn anestesija ġenerali fit-tul. B'tul ta' żmien twil ta' azzjoni, hija tipprovdi protezzjoni sostnuta matul il-perjodu ta'-riskju għoli ta' aktar minn 24 siegħa wara l-kirurġija, tnaqqas b'mod notevoli l-inċidenza ta' PONV u timminimizza l-interferenza tagħha mal-irkupru wara l-operazzjoni. Bħalissa, huwa applikat bħala rutina għall-ġestjoni profilattika sintomatika matul il-perjodu perioperattiv ta 'diversi proċeduri kirurġiċi.
Applikazzjonijiet Kliniċi Estiżi f'Xenarji Speċjali
Emend huwa adattat għal kimoterapija konsekuttiva ta' diversi-jiem. Għal pazjenti bil-kanċer li jkunu għaddejjin minn ċikli multipli ta' kimoterapija kontinwa, tagħti effetti antiemetiċi sostnuti u tissodisfa r-rekwiżiti għall-kontroll ta' reazzjonijiet avversi waqt terapija ta'-kors fit-tul kontra t-tumur.
Barra minn hekk, jintuża biex jipprevjeni dardir u rimettar f'pazjenti b'kundizzjonijiet fiżiċi speċjali, bħal pazjenti anzjani u fraġli tal-kanċer, pazjenti bi storja ta 'mard tal-moviment, u dawk b'tolleranza fqira għat-trattament.
Jgħin biex jipprevjeni sintomi emetiċi f'daqqa waqt il-kimoterapija u jtejjeb il-kumdità fiżika tal-pazjenti matul it-trattament.
Fis-sistema ta 'trattament kliniku sintomatiku, Emend iservi wkoll bħala terapija awżiljarja għal dardir u rimettar refrattarji. Għal pazjenti b'emesi rikorrenti li ma jirrispondux għal antiemetiċi oħra, taġixxi bħala għażla terapewtika importanti biex tottimizza s-sistema kollha ta'-prevenzjoni u kontroll tal-proċess għall-emesi, tadatta għal firxa sħiħa ta' xenarji kumplessi ta' trattament kliniku.
Solubilità
Emend juri proprjetajiet lipofiliċi u idrofobiċi prominenti. Jinħall liberament f'solventi organiċi komuni bħal dichloromethane, metanol, etanol u aċetun, u jinħall fl-aċetat etiliku. Huwa prattikament insolubbli fl-ilma, b'solubilità estremament baxxa f'midja akweja aċiduża u newtrali. Is-solubilità tiegħu tiżdied biss ftit f'sistemi alkalini dgħajfa. Proprjetajiet bħal dawn jagħmluha adattata għall-preparazzjoni ta 'forom ta' dożaġġ solidi, u jservu wkoll bħala bażi fiżikokimika importanti għall-assorbiment orali tagħha u d-distribuzzjoni tal-fażi tal-lipidi-.
Stabbiltà Kimika
Il-mediċina turi stabbiltà eċċellenti meta tinħażen fi stat solidu f'temperatura tal-kamra taħt kundizzjonijiet skuri u niexfa, mingħajr tendenza li tiddekomponi. Jittollera sew ambjenti dgħajjef aċidużi u newtrali u jżomm stabbiltà strutturali taħt kundizzjonijiet normali.
Madankollu, id-degradazzjoni sseħħ taħt kundizzjonijiet estremi. Tisħin fit-tul f'midja aċiduża ħafna jikkawża qsim ta 'bonds ta' l-etere u distakk tal-ktajjen tal-ġenb. Ambjenti alkalini ħafna jistgħu jwasslu għal ftuħ ta' ring-tal-eteroċiklu triazolinone u ħsara strutturali.
Temperatura għolja u espożizzjoni għad-dawl intens jistgħu jikkawżaw degradazzjoni ossidattiva ta 'ċrieki tal-benżin fluworinat u ktajjen tal-ġenb, li jirriżultaw fi skura tal-kulur u tnaqqis tal-purità tad-droga.
Karatteristiċi Ewlenin u Kompatibilità
Emend jippossjedi stabbiltà ottika tajba u ma tantx jgħaddi minn racemization waqt il-ħażna konvenzjonali, għalhekk il-purità kirali hija stabbilita bħala indiċi ewlieni tal-kontroll tal-kwalità. Barra minn hekk, għandu inertezza kimika relattivament għolja. L-ebda reazzjonijiet ta 'inkompatibilità ma jseħħu mal-biċċa l-kbira tas-sustanzi mhux attivi farmaċewtiċi f'temperatura tal-kamra, li jippreżentaw kompatibilità fiżikokimika favorevoli li tissodisfa r-rekwiżiti għall-produzzjoni u l-ħażna farmaċewtika ta' rutina.
Il-aprepitantmolekula fiha tliet ċentri kirali, li jimponu rekwiżiti stretti fuq il-purità stereokimika. L-isfidi ewlenin tas-sinteżi tiegħu jinsabu fil-kontroll preċiż tal-konfigurazzjonijiet chiral u t-titjib tal-ekonomija tal-atomu.
Bħalissa, il-proċess tal-manifattura mainstream huwa rotta sintetika ħadra ottimizzata żviluppata minn Merck. Filwaqt li tabbanduna l-proċeduri oriġinali b'ħafna-pass u ta' effiċjenza-baxxa, din ir-rotta ta' sinteżi konverġenti għandha flussi ta' xogħol simplifikati u inqas prodotti sekondarji, li jagħmilha adattata għal produzzjoni industrijali fuq skala kbira-.
Fl-istadju inizjali, N-benzylethanolamine u glycoxylic acid huma użati bħala materjali tal-bidu. Issir reazzjoni ta 'kondensazzjoni biex tipproduċi l-intermedjarju ewlieni tal-oxazinone, li tifforma l-armar tal-qalba tal-mediċina.
L-epossidazzjoni asimmetrika sussegwenti u r-reazzjonijiet ta 'tnaqqis stereoselettiv ta' temperatura baxxa - huma mwettqa biex tinbena l-konfigurazzjoni cis taċ-ċirku tal-morfolina, tikkontrolla b'mod strett l-istrutturi kirali 2R u 3S u tipprevjeni l-formazzjoni ta 'enantiomers inattivi. Is-sistema ta' tnaqqis ta' -temperatura baxxa tiżgura stereospeċifiċità għolja, li hija kritika biex tiggarantixxi l-purità farmaċewtika.
Mat-tlestija tal-iscaffold tal-qalba, il-gruppi funzjonali 3,5-bis(trifluorometil)phenethyloxy u 4-fluorophenyl huma mwaħħla b'mod sekwenzjali biex jiġbru l-ktajjen tal-ġenb. Fl-aħħarnett, katina tal-ġenb tat-triazolone hija marbuta permezz ta 'pont tal-metilin biex tagħti Emend mhux raffinat.
Il-prodott mhux raffinat imbagħad jiġi ppurifikat permezz ta' trasformazzjoni asimmetrika indotta minn kristallizzazzjoni-u rikristallizzazzjoni ripetuta biex jitneħħew l-impuritajiet u l-isterjoisomeri, u b'hekk jagħti trab kristallin ta'-purità għolja.
Il-proċess ottimizzat inaqqas il-passi sintetiċi totali għal 8-10, u jżid b'mod sinifikanti r-rendiment ġenerali. Sadanittant, telimina l-użu ta 'reaġenti tal-metall tqil, tnaqqas it-tniġġis ambjentali, u issa saret il-proċess standard għall-produzzjoni industrijali.
Ir-riċerka u l-iżvilupp ta 'Emend oriġinaw minn studji newrofarmakoloġiċi fl-aħħar tas-snin 80 u l-bidu tad-disgħinijiet. F'dak iż-żmien, il-komunità medika kkonfermat li s-sustanza P, newropeptide, tqanqal ir-rifless tar-rimettar billi tattiva r-riċetturi ċentrali tan-newrokinin 1 (NK1). L-antiemetiċi konvenzjonali aġixxew biss fuq il-mogħdija emetika akuta u ma wrew l-ebda effikaċja kontra rimettar ittardjat, li jippreżentaw limitazzjonijiet terapewtiċi prominenti. Abbażi ta’ dawn is-sejbiet, Merck nediet programm ta’ riċerka ddedikat għall-antagonisti tar-riċetturi NK1, bil-għan li jiżviluppa aġenti antiemetiċi ġodda li kapaċi jaqsmu l-barriera tad-demm-moħħ u sinjali emetoġeniċi li jinibixxu-tul fit-tul.
Il-perjodu mill-1990 sal-1997 immarka l-fażi ewlenija tal-ottimizzazzjoni tal-kompost taċ-ċomb. Billi uża l-analiżi tar-relazzjoni tal-istruttura tal--attività, it-tim ta 'riċerka mmodifika serje ta' molekuli kandidati u finalment identifika Emend bi struttura ta 'ċirku morfolina. Dan il-kompost għandu selettività għolja tar-riċetturi, penetrazzjoni eċċellenti tas-sistema nervuża ċentrali u stabbiltà metabolika favorevoli, li jsolvi b'mod effettiv il-kwistjoni ta 'bijodisponibilità baxxa ta' kandidati bikrija tad-droga. Studji prekliniċi fuq l-annimali vverifikaw l-effikaċja qawwija tiegħu kontra rimettar kemm akut kif ukoll ittardjat ikkawżat minn aġenti kimoterapewtiċi, u wrew potenzjal kbir għal applikazzjoni klinika. Il-privattivi strutturali ewlenin ġew ippreżentati fl-1995 u ngħataw uffiċjalment fl-1998.
Wara l-2000, twettqu b'suċċess provi kliniċi ta' Fażi III b'ħafna -ċentri biex jivvalidaw ir-rwol ċentrali ta' Emend fil-ġestjoni tal-emesi indotta mill-kimoterapija-. Fl-2003, ġie approvat għall-kummerċjalizzazzjoni mill-Food and Drug Administration (FDA) tal-Istati Uniti taħt l-isem tad-ditta Emend, u sar l-ewwel antagonist tar-riċettur NK1 disponibbli kummerċjalment fid-dinja. L-indikazzjonijiet tiegħu aktar tard ġew estiżi għal antiemesis wara l-operazzjoni u użu pedjatriku. Il-mediċina imliet il-vojt kliniku fit-trattament tar-rimettar ittardjat u rrivoluzzjonat ir-reġim antiemetiku għall-kimoterapija tal-kanċer.
Assay għall-Kontenut
Il-kromatografija likwida ta' prestazzjoni għolja ta'-fażi inversa (RP-HPLC) hija l-metodu prinċipali. Octadecylsilane-ġel tas-silika magħqud huwa użat bħala l-kolonna kromatografika, u taħlita ta 'acetonitrile u ilma sservi bħala l-fażi mobbli għall-elużjoni tal-gradjent. Il-wavelength ta 'skoperta huwa ssettjat għal 210 nm jew 220 nm, u l-metodu standard estern huwa adottat biex jiġi kkalkulat il-kontenut tal-ingredjent farmaċewtiku attiv. Jidhru riżoluzzjoni tajba u preċiżjoni għolja, dan il-metodu huwa l-metodu tat-test preferut speċifikat fil-farmakopei u l-istandards interni tal-kwalità tal-intrapriża.
Test tas-Sustanzi Relatati
HPLC huwa applikat ukoll biex jissepara u jiddetermina intermedji sintetiċi, impuritajiet ta 'degradazzjoni u stereoisomers. Kolonna kromatografika itwal tintuża biex ittejjeb l-effiċjenza tas-separazzjoni, u l-limiti tas-sustanzi relatati huma kkontrollati b'mod strett. Kolonna kromatografika chirali ddedikata hija impjegata għas-separazzjoni u l-iskoperta ta 'isomeri kirali biex timmonitorja l-impuritajiet enantiomiċi u tiżgura l-purità ottika.
Adattabbiltà tas-Sistema u Oġġetti Oħra tat-Test
It-testijiet kollha għandhom jikkonformaw mar-rekwiżiti tal-adegwatezza tas-sistema, inkluż in-numru tal-pjanċa teoretiku aċċettabbli, il-fattur tat-tailing u r-ripetibbiltà. Il-kontenut tal-ilma u s-solventi residwi huma ddeterminati bil-metodu Karl Fischer u bil-kromatografija tal-gass (GC) rispettivament. Metalli tqal u residwi tat-tqabbid huma ttestjati skond il-prinċipji ġenerali tal-farmakopei. F'xenarji ta' ttestjar avvanzati, LC-MS huwa kkombinat biex jidentifika u jintraċċa impuritajiet mhux magħrufa, li jappoġġja l-ottimizzazzjoni tal-proċess u l-kontroll tal-kwalità.
FAQ
Liema klassi ta 'mediċina hija aprepitant?
+
-
Aprepitant huwa fi klassi ta 'mediċini msejħaantiemetiċi. Jaħdem billi jimblokka l-azzjoni tan-newrokinin, sustanza naturali fil-moħħ li tikkawża dardir u rimettar.
X'inhuma l-effetti sekondarji komuni ta' aprepitant?
+
-
Madankollu, bħal ħafna mediċini, jista’ jikkawża ċerti effetti sekondarji f’xi nies, inkluż għeja u sturdament. Kun żgur li tkun taf kif tirreaġixxi għal APREPITANT qabel issuq karozza jew tħaddem makkinarju. Ikliet żgħar u frekwenti jew tiekol snack qabel it-trattament tal-kimoterapija tiegħek jistgħu jgħinuk tittollerah aħjar.
X'għandi nevita waqt li nieħu aprepitant?
+
-
Evitagrejpfrut u meraq tal-grejpfrut. Pilloli għall-kontroll tat-twelid u kontroll tat-twelid ieħor ibbażat fuq l-ormoni-ma jistgħux jaħdmu tajjeb biex jipprevjenu t-tqala. Uża xi tip ieħor ta' kontroll tat-twelid ukoll, bħal kondom, meta tieħu din il-mediċina u għal xahar wara l-aħħar doża. Għid lit-tabib tiegħek jekk qed tredda'-.
Aprepitant huwa sikur għall-użu fit-tul-?
+
-
Evidenza emerġenti tissuġġerixxi liużu kontinwu mhux biss huwa sigur, iżda wkoll effettiv f'pazjenti b'dardir u rimettar refrattarji għal linji multipli ta 'terapija antiemetika.
Jagħmel aprepitant bi ngħas?
+
-
Effetti sekondarji komuni jinkludu għeja jew dgħjufija, dijarea, jew sulluzzu. Aprepitant huwa disponibbli f'diversi forom, inkluż kapsula jew likwidu li tieħu mill-ħalq. Huwa wkoll disponibbli bħala forma injettabbli mogħtija f'vini tad-demm minn fornitur tal-kura tas-saħħa.
It-tags Popolari: aprepitant cas 170729-80-3, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ