Primidone(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) hija mediċina kontra l-epilessija li fiha ċirku isoprene u żewġ gruppi funzjonali karbossiliċi fl-istruttura tagħha. Il-metodu sintetiku ta' Primidone se jiġi introdott hawn taħt.
1. Metodu ta 'aċetoaċetat ta' etil u urea
Dan huwa l-aktar metodu ta 'sinteżi bikrija ta' Primidone. Il-metodu huwa li tirreaġixxi Ethyl acetoacetate u urea biex tipprepara Primidone, u l-passi huma kif ġej:
(1) Saħħan Ethyl acetoacetate u urea f'etanol assolut u dewweb taħt tħawwad.
(2) Taħt kondizzjonijiet ta 'tisħin, żid 0.5 moli ta' aċetat taċ-ċomb u nitrat tal-potassju rispettivament, u jirreaġixxi għal 24 siegħa.
(3) Aċidifikazzjoni, distillazzjoni, estrazzjoni, tkessiħ, u separazzjoni ta 'kristalli Primidone.
Dan il-metodu għandu ċerti vantaġġi: il-materja prima hija faċli biex tinkiseb, l-operazzjoni hija sempliċi, iżda l-ħin ta 'reazzjoni huwa twil u r-rendiment mhuwiex għoli.
2. -carbolinone metodu
Dan il-metodu huwa wieħed mill-aktar metodi sintetiċi importanti ta 'Primidone, u l-passi huma kif ġej:
2.1. Sinteżi ta '-carbolinone
L-ewwelnett, huwa meħtieġ li jiġi sintetizzat -carbolinone, u r-rotta sintetika tiegħu hija kif ġej:
(1) Ipprepara oxane-2,5-dione (1,3-cyclohexanedione) permezz ta' reazzjoni ta' kondensazzjoni ta' benzaldehyde u aċetun.
(2) Irreaġixxi cyclohexanedione ma' acetic anhydride u aċidu sulfuriku biex tifforma 4-oxo-4-benzoylcyclohexane-1,3-dione (formula molekulari C13H12O4), magħrufa wkoll bħala {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyclohexanedione jew butyrolactone.
(3) Reazzjoni ta 'kondensazzjoni Knoevenagel ta' butyrolactone taħt il-katalisi tal-karbonat tal-potassju, reazzjoni ma 'acetophenone biex tifforma -benzylidene butyrolactic acid, u tnaqqis ta' idroġenazzjoni biex tikseb -benzylidene- -butyrolactic acid .
(4) Skont ir-reazzjoni ta' kondensazzjoni ta' Claisen, -benzylidene- -butyrolactic acid u octyl acetate ġew irreaġitti bit-tisħin biex jinkiseb ethyl -(2-octyl acetate)carbazole-5-carboxylate (4,{ {7}} ethyl diphenyl-2,3-carbazoledione-5-carboxylate).
(5) Fl-aħħarnett, ethyl -(2-octyl acetate)carbazole-5-carboxylate ġie idrolizzat b'katalisi bażi biex jinkiseb -carbolinone. Dan il-pass huwa pass ewlieni fis-sintesi ta 'Primidone f'dan il-metodu.
2.2. Sinteżi ta 'Primidone
Is-sinteżi ta 'Primidone tista' tinkiseb permezz tal-passi li ġejjin:
(1) Intermedjarju jinkiseb permezz ta 'reazzjoni ta' kondensazzjoni ta '-carbolinone u cymenophenone.
(2) Ikkatalizzat minn pentachloride tal-fosfru biex jirreaġixxi l-intermedjarju ma '1,3-dioxane-2,5-dione biex jinkiseb intermedju ġdid.
(3) Fl-aħħarnett, katalizzatur jintuża biex jikkatalizza t-tieni kondensazzjoni biex jiġġenera Primidone.
Fil-passi ta 'hawn fuq, l-ewwel pass huwa li tikkondensa -carbolinone u cymenophenone biex tikseb intermedju. Il-karbonat tas-sodju jeħtieġ li jintuża bħala katalizzatur f'din ir-reazzjoni, u r-reazzjoni titwettaq fil-metanol. F'din ir-reazzjoni, il-gruppi karboniliċi ta '-carbolinone u cumenone jirreaġixxu ma' karbonat tas-sodju biex jiffurmaw alkoħol. Dan l-alkoħol fih żewġ ċrieki magħquda, li huma ż-żewġ ċrieki -carbolinone li jinsabu fil-molekula Primidone. L-alkoħol jista' jkompli jipparteċipa fir-reazzjoni li jmiss bħala reattiv ġdid.
It-tieni pass huwa katalizzat minn pentachloride tal-fosfru, sabiex jiġi ffurmat intermedju ġdid. Fl-istruttura molekulari ta 'dan l-intermedjarju, atomu ta' ossiġnu huwa maqsum bejn iċ-ċirku -carbolinone u l-grupp cumenone, li jifforma ċirku. Dan iċ-ċirku huwa l-prekursur għar-reazzjoni fil-pass 3.
It-tielet pass huwa s-sinteżi ta 'Primidone. F'dan il-pass, l-idrossidu tas-sodju jew l-idrossidu tal-potassju jintuża biex jikkatalizza t-tieni reazzjoni ta 'kondensazzjoni biex jifforma Primidone mill-intermedjarju ta' hawn fuq. Matul dan il-proċess, l-intermedjarju jgħaddi minn reazzjoni ta 'kondensazzjoni intraċiklika, u b'hekk tlesti s-sintesi ta' Primidone.
B'mod ġenerali, il-metodu ta 'sinteżi -carbolinone huwa metodu ta' sinteżi komuni ta 'Primidone, li juża b'suċċess diversi reazzjonijiet bħal kondensazzjoni ta' Claisen, reazzjoni Knoevenagel u kondensazzjoni intraċiklika biex tirrealizza s-sinteżi ta 'Primidone.
3. 2-metil-2-metodu tal-metil ester tal-aċidu butenojku
Dan il-metodu huwa fuq il-bażi ta' 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester, jipprepara Primidone b'reazzjoni, u l-passi huma kif ġej:
(1) Saħħan 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester u urea f'etanol assolut biex tiġġenera Primidone intermedjarju.
(2) Żid l-idrossidu tas-sodju mal-intermedjarju li jirriżulta u wettaq idroliżi biex tiġġenera Primidone.
3.1. Ir-rotta sintetika ta' 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester hija kif ġej:
(1) Reazzjoni ta' isoprene u aċidu formiku biex jinkiseb 3-methylfuran-2-aċidu karboksiliku.
(2) Reazzjoni ta' isopentene 3-format u trimethylalumina f'temperatura għolja biex tiġġenera hydroxypyridine funzjonali (4-hydroxy-2-methylpyridine).
(3) Fil-preżenza ta 'idrossidu tas-sodju, żid dimethyl phosphite (Diethyl phosphite) biex tirreaġixxi ma' hydroxypyridine funzjonali taħt il-katalisi tal-poliamide biex tiġġenera 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester (Ethyl {{3} } metil-2-butenoat).
Fil-passi ta 'hawn fuq, l-ewwel pass huwa li l-ewwel tirreaġixxi l-isoprene b'aċidu formiku biex tikseb 3-isopentene format, u mbagħad permezz ta' żewġ passi ta 'tnaqqis u katalisi ta' l-aċidu biex finalment tikseb kompost ta 'piridina funzjonali. Fosthom, il-pass tat-tnaqqis se jikkonverti l-grupp karbossiliku introdott fi grupp ta 'alkoħol; il-pass tal-katalisi ta 'l-aċidu jista' jagħmel il-grupp ta 'hydroxyl fuq iċ-ċirku jiddeidrat u jelimina waqt li jifforma l-kompost ta' piridina. It-tielet pass huwa mbagħad il-pass ewlieni tar-reazzjoni tal-2-methyl-2-butenoic acid methyl ester.
3. 2. Il-proċess ta' sinteżi ta' Primidone huwa kif ġej:
(1) 2-methyl-2-butenoate u benzaldehyde jgħaddu minn reazzjoni ta' kondensazzjoni ta' Claisen biex jiġġeneraw -benzylidene- -butyrolactate.
(2) Fil-preżenza ta 'idrossidu tas-sodju, -benzylidene- -butyrolactate jgħaddi minn reazzjoni ta' lactonization biex jiġġenera 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione.
(3) Irreaġixxi 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione u isomenthylidene piperidine fil-preżenza ta 'fosfru pentafluoride biex tiġġenera Primidone.
Fil-passi ta 'hawn fuq, l-ewwel pass huwa li tiġġenera -benzylidene- -butyrolactate permezz ta' reazzjoni ta 'kondensazzjoni ta' Claisen ta '2-methyl-2-butenoic acid methyl ester u benzaldehyde. Din ir-reazzjoni jeħtieġ li titwettaq fil-preżenza ta 'idrossidu tas-sodju, u l-prodott tar-reazzjoni jista' jiġi lactonizzat aktar.
Fit-tieni pass, -benzylidene- -butyrolactate jgħaddi minn reazzjoni ta' laktonizzazzjoni biex jiġġenera 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. Din ir-reazzjoni tinkiseb billi tiġi eliminata l-molekula ta 'l-alkoħol, u effett ieħor ta' l-idrossidu tas-sodju huwa li decarboxylate il-parti ta 'l-aċidu butyrolactic f'-benzylidene- -butyrolactate. Il-prodott finali huwa 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione. L-istruttura tagħha fiha l-prekursuri ta 'żewġ ċrieki -carbolinone.
Fil-pass 3, il-materja prima ewlenija ta 'Primidone: 4-benzoyloxy-4-benzylidenecyclohexanedione u isomenthylidenepiperidine huma reazzjoni bil-katalisi tal-fosfru pentafluoride biex jiġġeneraw Primidone. F'dan il-proċess ta 'reazzjoni, isomengthylidene piperidine għandu rwol importanti fil-promozzjoni tar-reazzjoni ta' kondensazzjoni intraċiklika bejn iż-żewġ reattivi. Primidone huwa sintetizzat permezz ta 'dan il-pass.
B'mod ġenerali, il-metodu sintetiku ta' 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester huwa wieħed mill-metodi sintetiċi importanti ta' Primidone. Il-metodu jirrealizza s-sinteżi ta 'Primidone permezz ta' reazzjonijiet varji bħall-kondensazzjoni ta 'Clasen, reazzjoni ta' lactonization u katalisi tal-pentafluworidu tal-fosfru. Il-materja prima meħtieġa mill-metodu hija faċli biex tinkiseb u faċli biex topera, u huwa wieħed mill-metodi importanti għall-produzzjoni industrijali fuq skala kbira ta 'Primidone.
4. Metodu katalizzat bl-aċidu:
Il-metodu huwa li titwettaq katalisi ta 'l-aċidu f'-carbolinone u aċidu aċetiku biex tikseb Primidone. Ipproċedi kif ġej:
(1) Żid -carbolinone f'aċidu aċetiku, żid katalizzatur aċiduż, u ħawwad sakemm tinħall kompletament.
(2) Żid karbonat tas-sodju mas-sistema ta 'reazzjoni u kompli ħawwad.
(3) Is-sistema ta 'reazzjoni ġiet isseparata, is-solidu ġie ffiltrat, u l-kristalli ta' Primidone ġew estratti bl-etere.
Dan il-metodu huwa sempliċi biex jopera u m'għandux għalfejn juża idroliżi tal-idrossidu tas-sodju, iżda r-rendiment huwa baxx u mhuwiex adattat għal produzzjoni fuq skala kbira.
Il-passi speċifiċi tal-metodu katalizzat bl-aċidu Primidone huma kif ġej:
L-ewwel pass: il-preparazzjoni ta' 2-phenyl-2-butenoate tal-metil.
Ir-rotta sintetika ta' 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester hija kif ġej:
(1) L-aċidu trans-pentadienojku u l-etere tal-metil tal-vinil jgħaddu minn reazzjoni ta 'kondensazzjoni ta' Claisen biex jiġġeneraw ester tal-metil tal-aċidu 2-metil-2-butenojku.
(2) Fil-preżenza ta' idrossidu tas-sodju, 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester u benzaldehyde jgħaddu minn reazzjoni ta' kondensazzjoni ta' Claisen biex jiġġeneraw 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester.
Ir-reazzjoni ta 'kondensazzjoni ta' Claisen hija klassi ta 'reazzjonijiet li jgħaqqdu żewġ molekuli li fihom gruppi ta' metilin attivi permezz tal-formazzjoni ta 'rabtiet karbonju-karbonju. Din ir-reazzjoni hija waħda mill-passi ewlenin fis-sintesi ta 'Primidone.
It-tieni pass: sinteżi ta 'Primidone.
Is-sinteżi ta 'Primidone teħtieġ żewġ reazzjonijiet katalizzati bl-aċidu. Passi speċifiċi huma kif ġej:
(1) L-ewwel, f'ambjent li fih katalizzatur (bħal tetrahydrofuran jew etanol), 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester u benzaldehyde huma soġġetti għal reazzjoni katalizzata bl-aċidu biex jiġġeneraw {{4} }(4-benzoyloxy Benzyl)-2-ester tal-metil tal-aċidu butenojku. Din ir-reazzjoni tirriżulta f'kondensazzjoni katalizzata bl-aċidu tal-grupp tal-karbonil ta' benzaldehyde mal-grupp idrossiliku ta' metil 2-phenyl-2-butenoate biex jifforma l-parti ta' 4-benzoyloxybenzyl alcohol.
(2) Fil-preżenza tal-istess katalizzatur, wettaq reazzjoni katalizzata bl-aċidu bejn il-prodott ta 'reazzjoni tal-pass preċedenti u dimethylformamide biex tikseb Primidone. Din ir-reazzjoni se tagħmel il-parti ta 'l-alkoħol 4-benzoyloxybenzyl fil-prodott ta' reazzjoni tal-pass preċedenti jingħaqad ma 'diformamide biex jiffurmaw struttura ta' żewġ ċrieki -carbolinone.
Il-mekkaniżmu ta 'reazzjoni tal-metodu katalizzat bl-aċidu Primidone huwa kif ġej:
L-ewwel, 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester u benzaldehyde jgħaddu minn reazzjoni ta' kondensazzjoni ta' Claisen ikkatalizzata bl-aċidu biex jiġġeneraw 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butenoic acid metil ester. Matul ir-reazzjoni, il-parti tal-karbonil tal-benzaldehyde u l-parti tal-idroksil ta' 2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester jiffurmaw adduct fiċ-ċirku b'ħames membri, u fl-istess ħin jiġġeneraw 1,{{10 }}prodott tad-deidrazzjoni, jiġifieri ketol.
Sussegwentement, 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-butenoic acid methyl ester u diformamide jirreaġixxu taħt katalisi aċiduża biex jiffurmaw Primidone. Il-passi ta' reazzjoni konkreti huma kif ġej:
(1) L-atomu ta 'l-idroġenu ta' l-alkoħol ketone jifforma rabta ta 'l-idroġenu ma' l-OH ^ - fil-katalizzatur (bħal tetrahydrofuran jew etanol), sabiex il-karbonil u partijiet oħra jiġu trasferiti 'l barra, li jagħmilha grupp li jħallu tajjeb.
(2) Fuq din il-bażi, l-alkoħol tal-keton jiġi kkondensat biex jifforma ċirku b'żewġ membri, u mbagħad isseħħ reazzjoni ta 'żieda nukleofilika biex tipproduċi l-prekursur ta' Primidone 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} }idrossi-2,5 - Dimetil- -carbolinone.
(3) Fl-aħħar pass, ir-reazzjoni ta 'deidrazzjoni taċ-ċirku terġa' sseħħ fil-molekula prekursur ta 'Primidone biex tiġġenera l-prodott finali Primidone.
B'mod ġenerali, fis-sintesi katalizzata bl-aċidu ta 'Primidone, żewġ kondensazzjonijiet ta' Claisen huma mwettqa b'mod sekwenzjali, u b'hekk jgħaqqdu benzaldehyde u metil 2-phenyl-2-butenoate biex jiffurmaw il-prekursur molekulari ta 'Primidone. Dan il-proċess jeħtieġ katalisi aċiduża biex tippromwovi r-reazzjoni. Permezz ta 'dan il-metodu, Primidone jista' jinkiseb b'mod effiċjenti u sempliċi, u huwa metodu sintetiku użat ħafna.
Fil-qosor, il-metodi ewlenin għas-sintetizzazzjoni tal-Primidone huma l-metodu -carbolinone, 2-methyl-2-butenoic acid methyl ester metodu, metodu katalizzat bl-aċidu, eċċ., fosthom il-metodu -carbolinone huwa l-aktar importanti u komunement użati. Bl-iżvilupp tat-teknoloġija, ir-riċerkaturi qed jesploraw u jtejbu kontinwament il-metodu ta 'sintesi ta' Primidone sabiex iżidu r-rendiment, inaqqsu l-ispiża, u jipprovdu għażliet ta 'drogi aħjar għal trattament kliniku.