Fluralanersar wieħed mill-aktar komposti ta' isoxazoline studjati fil-parasitoloġija moderna u l-farmakoloġija veterinarja. Il-qawwa notevoli tiegħu kontra l-ektoparassiti - qurdien, briegħed, u artropodi oħra - ġejja minn mekkaniżmu molekulari preċiż li jinvolvi riċetturi ta' newrotrasmettituri inibitorji fis-sistema nervuża tal-artropodi. Il-fehim ta' kif fluralaner jinteraġixxi mar-riċetturi GABA jiftaħ tieqa għala din il-molekula taħdem b'mod daqshekk effettiv u għaliex għandha tali wegħda għal riċerka kontinwa u żvilupp kummerċjali.
Pillola Fluralaner
1. Speċifikazzjoni Ġenerali (fl-istokk)
(1)Soluzzjoni
(2) Pillola
(3) Injezzjoni
(4) Sprej
(5)Qtar
2.Personalizzazzjoni:
Aħna se ninnegozjaw individwalment, OEM/ODM, Nru marka, għal riċerka dwar is-sigurtà biss.
Kodiċi Intern: BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
Suq ewlieni: USA, Awstralja, Brażil, Ġappun, Ġermanja, Indoneżja, Renju Unit, New Zealand, Kanada eċċ.
Kif Jingħaqad Fluralaner mar-Riċetturi GABA tal-Artropodi?
Il-Bażi Strutturali tal-Irbit Selettiv
Fluralaner huwa kompost isoxazoline, li huwa magħruf għall-kapaċità qawwija tiegħu li jorbot ma' kanali joniċi ligand-gated fl-invertebrati. Il-molekula għandha scaffold aromatiku li huwa trifluoromethyl-sostitwit u jidħol tajjeb ħafna f'post ta' rbit allosteriku fid-dominju transmembrana tal-kanali tal-klorur GABA-gated tal-krustaċji. Dan il-but huwa fiżikament separat mis-sit ta 'rikonoxximent GABA. Xi drabi jissejjaħ is-sit ta' rbit tat-TBOB (t-butylbicyclophosphorothionate) jew is-sit ta' antagonist mhux kompetittiv. Dan ifisser li fluralaner ma jikkompetix ma 'GABA għall-istess post.
Studji elettrofiżjoloġija fuq ir-riċetturi GABA ta' Drosophila melanogaster u Musca domestica ikkonfermaw li fluralaner jista' jilħaq konċentrazzjonijiet inibitorji ta' firxa nanomolari-(valuri IC₉₀ spiss irrappurtati taħt 10 nM fi preparazzjonijiet ta' artropodi), li hija differenti ħafna minn kemm jorbot mar-riċetturi GABA-A fil-mammiferi. Il-molekula hija selettiva minħabba li s-sekwenzi ta 'subunitajiet tar-riċetturi ta' artropodi u vertebrati huma differenti, speċjalment fil-helizes transmembrana M2 u M3.
Dan jagħti spjegazzjoni molekulari għala huwa sigur għal speċi mhux-mira.
Selettività tas-Subunità tar-Riċetturi fl-Artropodi
Fluralaner ma jaħdimx bl-istess mod fuq is-sottotipi kollha tar-riċetturi GABA. Ix-xjentisti sabu li r-riċetturi bis-subunità RDL (Reżistenza għal Dieldrin) għandhom l-aktar kapaċità b'saħħitha li jorbtu. Dan minħabba li s-subunità RDL hija s-subunità inibitorja ewlenija misjuba fil-biċċa l-kbira tal-ispeċi tal-insetti, mill-qurdien-suwed saqajha sal-briegħed tal-qtates. Il-but transmembrana idrofobiku tas-subunità RDL jaqbel perfettament mal-ktajjen tal-ġenb lipofiliċi ta 'fluralaner, u jżomm il-kumpless tad-droga-riċettur stabbli u jimblokka l-kanal għal aktar żmien.
Fluralaner u l-Interface Transmembrane tal-Kanali GABA-Gated
Arkitettura tar-Reġjun tal-Pori tal-Kanal
Il-kanali tal-klorur li huma attivati minn GABA huma parti mis-superfamilja tar-riċetturi Cys-loop. Kull riċettur li jaħdem huwa magħmul minn ħames subunitajiet raggruppati b'mod simetriku madwar pori konduttivi tal-jone ċentrali-. Kull subunità għandha erba 'helizes fid-dominju transmembrane tagħha (M1–M4). Il-helix M2 minn kull subunità linji l-pori tal-kanal. Is-sit ta' rbit ta' antagonisti mhux kompetittivi jinsab fil-punt ta' laqgħa ta' żewġ helices M2 u M3 fil-qrib, fil-fond ġewwa l-interface transmembrana tal-lipidi-faċċata. Dan huwa eżattament fejnflulanerjeħel mal-membrana taċ-ċellula.
Din l-interazzjoni ġiet imfassla f'dettall kbir bl-użu ta 'studji ta' docking komputazzjonali u testijiet ta 'spostament tar-radjuligand.
B'residwi kkonservati ta 'leucine u threonine fl-helix M2, iċ-ċirku isoxazoline ta' fluralaner jagħmel bonds idrofobiċi kruċjali. Fl-istess ħin, il-grupp aryl fluworinat tal-kompost jinfirex fi spazju-repellent tal-ilma ffurmat fil-punt fejn jiltaqgħu M1 u M2. Iż-żewġ punti ta' kuntatt jagħmlu kumpless ta'-affinità stabbli u għoli li jwaqqaf il-fluss ta' joni tal-klorur mill-kanal.
Konsegwenzi ta' Imblokk Transmembrana
Il-konduttanza tal-klorur tinżel ħafna meta l-pori transmembrane jiġi fiżikament imblukkat. F'newroni artropodi b'saħħithom, GABA-influss ta' klorur gwardjat huwa l-ħaġa prinċipali li twaqqaf lin-newroni milli jaġixxu mingħajr kontroll.
Jagħmel dan billi jagħmel il-membrana aktar iċċarġjata u hyperpolarized.The transmembrane kuntatt huwa fejn fluralaner jiddepożita, li jelimina kompletament dan il-brejk. Ir-riżultat huwa reazzjoni katina ta 'depolarizzazzjoni newronali mhux ikkontrollata li tikkawża nuqqas ta' moviment, aċċessjonijiet, u finalment paraliżi fl-artropodi li huma affettwati. Ir-reġistrazzjonijiet tal-garża-clamp ippubblikati minn newroni Rhipicephalus microplus wrew li l-kanali kollha huma mblukkati f'livelli li huma simili għal espożizzjonijiet terapewtiċi fil-plażma wara li l-mediċina tittieħed mill-ħalq jew tiġi applikata topikament.
Għaliex l-Attivazzjoni tar-Riċettur ta 'GABA Tkun Materja għall-Attività ta' Fluralaner?
Ir-Rwol ta 'Channel Gating State
L-ewwel ħarsa, jista 'ma jagħmilx sens, iżda l-attivazzjoni tar-riċetturi GABA tagħmel l-effett ta' inibizzjoni ta 'fluralaner aktar b'saħħtu. Dan huwa minħabba li s-sit li jgħaqqad l-antagonist mhux kompetittiv fid-dominju transmembrana huwa aktar faċli biex tasal meta l-kanal jinbidel mill-forma ta 'mistrieħ (magħluqa) tiegħu għall-forma miftuħa (desensitizzata) tiegħu. Meta l-proteina tkun mistrieħa, ir-residwi idrofobiċi jimblokkaw parzjalment il-but ta 'l-irbit, u jagħmluha aktar diffiċli biex id-drogi jidħlu. Ir-rilaxx ta' GABA endoġenu jwaqqaf il-kanali tal-kanal, li jibdel il-forma tal-helix M2. Dan jagħmel il-but usa 'u jħaffef ħafna r-rata li biha l-fluralaner jorbot.
Dan l-effett ta' "blokk ta'-kanal miftuħ" huwa-magħruf sew fil-qasam tal-farmakoloġija tar-riċettur ta' Cys-loop. Dan ifisser li fluralaner jaħdem billi jgħaqqad ma 'attività GABA fis-sistema nervuża ta' artropodi. Allura, sinapsi attivi jsiru l-aħjar postijiet biex jinbnew id-drogi.
Stat-Inibizzjoni Dipendenti tar-Riċettur GABA minn Fluralaner
Profil Kinetiku ta' Interazzjoni Droga-Riċettur
L-inibizzjoni dipendenti mill-istat hija meta molekula tingħaqad ma' proteina fil-mira b'mod aktar qawwi meta tkun f'ċerti stati konformazzjonali. Għal fluralaner, studji li jużaw bajd minn Xenopus laevis li jipproduċu subunitajiet RDL artropodi rikombinanti wrew li l-istati tar-riċetturi miftuħa u desensibilizzati għandhom kostanti ta 'assoċjazzjoni ħafna ogħla mill-istat ta' mistrieħ. B'kuntrast, ir-rata ta 'separazzjoni tibqa' bil-mod irrispettivament minn liema forma jkun il-kanal. Dan ifisser li l-molekuli jibqgħu fil-but transmembrana għal żmien twil bħala medja.
Din il-karatteristika dinamika hija utli fil-ħajja reali. Għaxflulanerbażikament jeħel fil-kanal miftuħ jew rilassat,
rilaxx ripetut ta 'GABA fil-junctions newromuskolari ta' artropodi jibni aktar droga fir-riċettur, u b'hekk l-imblukkar ikun aktar b'saħħtu maż-żmien. Dan il-proċess jista' jgħin jispjega għaliex l-effetti tal-mediċina jdumu tant fil-laboratorju-ġimgħat sa xhur ta' kontroll tal-ektoparassiti wara doża waħda biss.
Implikazzjonijiet għal Mekkaniżmi ta' Reżistenza
Il-fehim tar-reżistenza huwa megħjun ukoll billi tkun taf kif taħdem l-irbit dipendenti mill-istat. Mutazzjonijiet punti fis-subunità RDL, speċjalment is-sostituzzjoni A301S/G fl-helix M2, instabu f'ħafna popolazzjonijiet ta 'Drosophila, nemus, u dud. Dawn il-mutazzjonijiet jagħmluha aktar diffiċli għall-fluralaner li jorbot billi tħawwad il-kumplimentarjetà ġeometrika tal-but transmembrana.
Artropodi li għandhom dawn il-bidliet u li huma reżistenti għad-drogi għandhom valuri IC₉₀ ħafna ogħla. Dan għaliex il-kumplessi tad-droga-riċettur huma inqas stabbli. Għall-ġestjoni fit-tul ta' mediċini tal-klassi isoxazoline, xorta huwa importanti li żżomm għajnejk fuq il-ġeni RDL f'popolazzjonijiet ta' pesti fil-mira.
Mill-Irbit tar-Riċettur GABA għal Disfunzjoni tal-Kanal tal-Klorur
Tfixkil ta' Newrotrażmissjoni Inibitorja
Il-falliment tal-kanal tal-klorur huwa l-eqreb avveniment fiżjoloġiku li jgħaqqad l-irbit molekulari ma 'effetti ta' ħsara fuq l-affarijiet ħajjin. F'sitwazzjonijiet b'saħħithom, il-klorur li jidħol minn kanali gated GABA-iżżomm il-potenzjal tal-membrana negattiv fin-newroni krustaċji u t-truf tan-nervituri tal-mutur. Il-bilanċ joniku jiġi mċaqlaq lejn depolarizzazzjoni sostnuta tal-membrana meta l-imblokk indott minn fluralaner- iwaqqaf dan l-influss. Meta n-newroni jiġu mħassra, imorru fi stat imsejjaħ tonic sparing, li huwa meta jibagħtu l-potenzjal ta 'azzjoni l-ħin kollu mingħajr ma jkunu kkontrollati. Dan juża r-riżorsi sinaptiċi kollha u jagħmel l-output tal-mutur instabbli.
Reġistrazzjonijiet elettromijografiċi ta 'muskoli tar-riġlejn tal-qurdien esposti għal ammonti ta' isoxazoline simili għal dawk misjuba fil-ġisem qabdu din il-bidla f'ħin reali, u wrew li l-muskoli marru minn fqigħ ritmiċi tal-muturi għal kontrazzjonijiet tetaniċi sostnuti fi ftit minuti mill-espożizzjoni tad-droga.
Konduttività tal-Klorur u Letalità tal-Artropodi
Hemm rabta ċara bejn it-telf tal-konduttanza tal-klorur u l-mewt tal-artropodi. Riċerkaturi li kejlu l-fluss tal-klorur min-nervituri u l-muskoli ta 'l-artropodi sabu li t-tqattigħ tal-konduttanza tal-klorur gated GABA-b'aktar minn 70% b'mod konsistenti tikkawża nuqqas ta' moviment li ma jistax jiġi ffissat.
Dożaġġ standard ta' fluralaner jirriżulta f'konċentrazzjonijiet li jimblokkaw il-konduttanza tal-klorur ferm ogħla minn dan il-livell fi speċi ta' artropodi li huma sensittivi. Dan huwa speċjalment importanti għall-iżvilupp ta' intermedji mediċinali għaliex dan il-proċess jaħdem bl-istess mod f'tipi differenti ta' artropodi, bħal qurdien iebes, qurdien artab, briegħed u qamel, minkejja li dawn il-gruppi għandhom ġenomi differenti ħafna. Minħabba li r-reġjun transmembrane tas-subunità RDL jibqa 'l-istess, fluralaner jista' jintuża bħala scaffold għal ħafna tipi differenti ta 'studju u tkabbir tal-parassiti.
Konklużjoni
Barra minn hekk,Fluralanergħandu effetti antiparassitiċi qawwija li ġejjin mill-imblukkar tal-kanali tal-klorur GABA-gated tal-krustaċji fuq livelli molekulari multipli. Jikkawża reazzjoni katina ta' ipereċċitazzjoni newronali li toqtol artropodi li huma vulnerabbli f'konċentrazzjonijiet nanomolari billi torbot mal-interface transmembrana ta' riċetturi li fihom RDL-, billi tieħu vantaġġ mill-aċċessibbiltà dipendenti mill-istat-, u b'mod persistenti timblokka l-konduttanza tal-klorur. Huwa sikur għaliex jeħel biss ma 'ċerti tipi ta' riċetturi ta 'artropodi u mhux ma' riċetturi tal-mammiferi. Hekk kif ir-riċerka fil-kimika isoxazoline timxi 'l quddiem, fluralaner se jkompli jintuża fin-negozju u bħala mudell għat-tfassil ta' molekuli antiparassitiċi ġodda.
FAQ
Q1: X'jagħmel il-fluralaner selettiv għar-riċetturi GABA tal-artropodi fuq ir-riċetturi tal-mammiferi?
+
-
Is-selettività ġejja minn differenzi fl-istruttura tad-dominju transmembrane tal-kanali tal-klorur GABA-gated. Ir-riċetturi ta 'l-artropodi li għandhom is-subunità RDL għandhom but ta' rbit idrofobiku bi kwalitajiet ġeometriċi u elettrostatiċi speċjali li jagħmlu l-armar sostitut ta' trifluorometil-fluralaner jeħel magħhom tajjeb ħafna. GABA mammiferi differenti ta' sottounitajiet ta' riċettur għandhom residwi differenti fl-istess pożizzjonijiet transmembrana. Dan jagħmilha ferm aktar diffiċli għall-mediċini u r-riċetturi biex jorbtu u jaħdmu flimkien.
Q2: Kif ittawwal l-inibizzjoni dipendenti mill-istat-it-tul ta 'azzjoni ta' fluralaner?
+
-
L-istati miftuħa u sensittivi tal-kanali tal-klorur GABA-gated huma fejn il-fluralaner jorbot l-aktar ta' spiss. Minħabba li tieħu żmien twil biex tinqasam, ladarba tkun ġewwa l-but transmembrana, il-molekula tibqa 'hemmhekk permezz ta' ħafna ċikli ta 'gating. Fis-sinapsi ta' l-artropodi, il-ftuħ ripetut tal-kanal medjat minn GABA-ikompli jgħabbi mill-ġdid il-mediċina fis-sit tat-twaħħil. Dan iżomm il-kanal tal-klorur imblukkat għal żmien twil wara li l-konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma jibdew jonqsu.
Q3: Jistgħu mutazzjonijiet fis-subunità RDL jagħtu reżistenza għal fluralaner?
+
-
Bidliet fil-punt, bħal A301S/G fil-helix M2 tas-subunità RDL, intwerew li jbaxxu l-affinità tal-fluralaner għall-irbit billi jibdlu l-forma tal-but transmembrane. Il-monitoraġġ fuq il-post sab dawn il-mutazzjonijiet f'numru ta 'speċi ta' insetti, li huma marbuta ma 'valuri ogħla ta' IC u effettività aktar baxxa f'organiżmi ħajjin. Għal programmi ta' kontroll tal-ektoparassiti li jdumu fit-tul, huwa ssuġġerit li żżomm għajnejk fuq ir-rati tal-alleli tar-reżistenza u taqleb il-klassijiet tal-komposti meta meħtieġ.
Imsieħeb ma 'Bloomtechz għal Premium Fluralaner Supply
F'Bloomtechz, għandna aktar minn 12-il sena esperjenza fis-sinteżi organika u faċilità ta' produzzjoni ta' 100,000-square-meter li hija ċċertifikata mill-GMP u tissodisfa l-istandards tal-FDA tal-Istati Uniti, l-UE, il-Ġappun u ċ-Ċina. Bħala affidabbliflulanerfornitur, noffru intermedji ta'-grad farmaċewtiku li ġew iċċekkjati b'mod rigoruż għall-kwalità tliet darbiet: fl-impjant, mit-tim tal-QA/QC tagħna stess, u minn awtorità-terza. Il-loġistika ġestita tal-ERP-tagħna tiżgura li l-ħinijiet ta' stennija huma korretti, il-prezzijiet huma ċari, u l-burokrazija doganali tmur bla xkiel. Bloomtechz joffri provvista affidabbli, bi prezz ġust li hija sostnuta minn responsabbiltà reali, kemm jekk għandek bżonn ammonti żgħar għal laboratorju jew ammonti kbar għal negozju.
Ilħaq lit-tim tagħna direttament fuqSales@bloomtechz.combiex tiddiskuti r-rekwiżiti tas-sorsi tiegħek.
Referenzi
1. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). L-isoxazoline antiparassitiku A1443 huwa imblokkatur qawwi tal-kanali tal-klorur gated ligand-l-insetti. Komunikazzjonijiet tar-Riċerka Bijokimika u Bijofiżika, 391(1), 744–749.
2. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). L-isoxazoline ectoparasiticide fluralaner ġdid: inibizzjoni selettiva ta 'arthropod -aminobutyric acid- u glutamate-kanali tal-klorur imqabbad u attività insettiċida/akariċida. Bijokimika tal-Insetti u Bijoloġija Molekulari, 45, 111-124.
3. Nakao, T., Banba, S., Nomura, M., & Hirase, K. (2013). Insettiċidi meta-diamide li jaġixxu fuq siti distinti tar-riċettur RDL GABA minn dawk ta' antagonisti mhux kompetittivi konvenzjonali. Bijokimika tal-Insetti u Bijoloġija Molekulari, 43 (4), 366-375.
4. Ihara, M., Buckingham, SD, Matsuda, K., & Sattelle, DB (2017). Inibituri tal-kanali tal-klorur GABA-gated: mod ta' azzjoni u reżistenza. Bijokimika u Fiżjoloġija tal-Pestiċidi, 137, 37-47.
5. Rufener, L., Danelli, V., Bertrand, D., & Sager, H. (2017). L-isoxazoline ectoparasiticide lotilaner ġdid (Credelio™): antagonist mhux-kompetittiv speċifiku għall-kanali tal-klorur tal--aminobutyric-gated channels tal-invertebrati (GABACls). Parassiti u Vectors, 10(1), 1–12.
6. Casida, JE, & Durkin, KA (2015). Miri ġodda tal-pestiċidi tar-riċettur GABA. Bijokimika u Fiżjoloġija tal-Pestiċidi, 121, 22-30.