-Spettru Wiesgħa ta' Potenzjal Antivirali Ta' Injezzjoni GS-441524

Il-kimika tista’ tgħaddi mis-sistemi ta’ qari tal-provi tal-polimerażi tal-virus minħabba li l-istruttura tagħha hija simili għal dik tan-nukleotidi naturali. Ladarba tiżdied, tkisser il-katina jew tagħmel żbalji li jwaqqfu lill-RNA virali milli jaħdem. Dan il-mekkaniżmu jispjega għaliex il-kompost jaħdem kontra viruses bi strutturi RdRP simili, anke jekk il-viruses huma minn familji tassonomiċi differenti. F'testijiet tal-laboratorju b'koronavirus, caliciviruses, u familji oħra ta 'virus RNA, din l-azzjoni ta' imblukkar intweriet li sseħħ.

Jista 'jkun hemm differenzi f'kemm din il-konverżjoni metabolika taħdem tajjeb f'tessuti differenti, li jistgħu jgħinu jispjegaw għaliex xi antivirali jaħdmu aħjar f'xi siti ta' infezzjoni minn oħrajn. Studji li ħarsu lejn kif is-sustanzi kimiċi huma mqassma fit-tessuti sabu li jaslu f'postijiet li ħafna drabi huma affettwati minn infezzjonijiet virali, bħall-epitelju respiratorju, il-mukuża gastrointestinali, u t-tessuti tan-nervituri. Dan il-mudell ta 'distribuzzjoni jissuġġerixxi li jista' jintuża għal aktar minn sempliċiment l-iskop ewlieni fil-mediċina tal-qtates bħalissa.

Studji in vitro wrew li metodi differenti ta’ kultura taċ-ċelluli jistgħu jimblokkaw il-viruses b’modi differenti skont id-doża. Reazzjoni kwantitattiva tal-katina tal-polimerażi (qPCR) jew testijiet tal-plakka virali spiss jintużaw biex ikejlu t-tnaqqis fit-tagħbija virali f'dawn l-istudji. Hemm aktar fidi fil-potenzjal ta'-spettru wiesa' tal-kompost minħabba li r-riżultati huma l-istess fost mudelli sperimentali differenti. Minħabba din l-evidenza, ir-riċerkaturi qed ifittxu kif jista 'jintuża biex jikkura mard virali ġdid kemm fl-annimali kif ukoll fin-nies.

Waqt ir-replikazzjoni, jistgħu jseħħu bidliet fil-polimerażi virali li jistgħu jbiddlu kemm il-mediċini jorbtu tajjeb, li jista 'jwassal għal reżistenza. Minħabba li l-istruttura tal-kompost hija simili għal dik tas-sottostrati naturali, dan ir-riskju jinżamm għall-minimu. Barriera ġenetika għolja twaqqaf ir-reżistenza milli tiżviluppa minħabba li tieħu rata ta 'mutazzjoni relattivament baxxa biex iżżomm il-polimerażi taħdem filwaqt li tevita l-kompost. Minħabba dan, huwa differenti minn xi mediċini antivirali oħra li malajr jibnu t-tolleranza.

Razez differenti għandhom livelli differenti ta 'inibizzjoni, li hija dovuta għal differenzi strutturali żgħar fil-polimerases tagħhom. Ir-riċerkaturi kejlu dawn id-differenzi billi sabu n-nofs-konċentrazzjoni effettiva massima (EC50), li hija l-ammont ta' mediċina li hija meħtieġa biex titwaqqaf ir-replikazzjoni ta' virus b'50%. Anki jekk il-valuri EC50 ivarjaw bejn it-tipi, is-sustanza għandha azzjoni antivirali sinifikanti kontra numru kbir ta' koronavirus, li tappoġġja l-klassifikazzjoni tagħha bħala aġent ta'-spettru wiesa'.

Il-bidliet fir-reżistenza ħafna drabi jwasslu għal viruses li ma jistgħux jikkopja lilhom infushom ukoll minħabba li jweġġgħu l-kundizzjoni. Minħabba dan il-kompromess, varjanti reżistenti jistgħu ma jkunux jistgħu jikkopjaw kif ukoll razez ta' tip selvaġġ-, li jistgħu jagħmluhom inqas importanti għall-epidemjoloġija. Studji fit-tul-fuq qtates li ġew ittrattati bil-mediċina wrew li jidhru rati relattivament baxxi ta' avvanz viroloġiku. Dan jissuġġerixxi li r-reżistenza klinikament utli għadha rari f'ċirkostanzi normali ta' trattament. Il-valur terapewtiku ta 'dan il-kompost huwa megħjun mill-profil ta' reżistenza tajjeb tiegħu.

Sfortunatament, il-kompost ma jaħdimx fuq viruses tad-DNA jew RNA minħabba li jikkopja lilhom infushom b'modi differenti ħafna. Din l-uniċità hija dovuta għall-mod kif taħdem, mhux għax tillimita l-potenzjal tal-fejqan tagħha. Fil-firxa attiva tiegħu, il-kompost huwa aħjar minn mediċini ta'-spettru dejjaq għaliex jista' jiġġieled aktar minn patoġenu wieħed b'azzjoni waħda ta' trattament. Din il-karatteristika hija ta' għajnuna speċjalment meta dijanjosi virali definittiva tkun għadha pendenti jew meta jseħħu infezzjonijiet multipli fl-istess ħin.

Meta d-drogi jiġu injettati taħt il-ġilda, jiġu assorbiti b'mod konsistenti u jibqgħu fid-demm għal żmien twil, li jagħmel id-doża aktar faċli. Il-half-ħajja tal-kompost tippermetti amministrazzjoni darba-kuljum fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, li jagħmilha aktar faċli għan-nies biex iżommu mat-trattament tagħhom. Dawn il-proprjetajiet farmakokinetiċi tajbin jaħdmu mal-attività antivirali naturali tal-kompost biex jagħmlu aġent terapewtiku li jista 'jintuża f'firxa wiesgħa ta' sitwazzjonijiet kliniċi. Kumpaniji farmaċewtiċi li qed jaħdmu fuq l-iżvilupp ta 'antivirali jafu li dawn il-kwalitajiet huma meħtieġa kemm għas-suċċess kliniku kif ukoll għan-negozju.

Is-sustanza tinsab f'post tajjeb f'din il-klassi ta 'terapija minħabba li għandha firxa wiesgħa ta' attivitajiet u karatteristiċi ta 'sikurezza tajbin. L-istruttura kimika tagħha tagħmilha faċli għaċ-ċelloli biex jieħduha u jibdew il-metaboliżmu tagħhom, u tibqa 'speċifika għal polimerasi virali minflok polimerasi ospitanti. Din is-selettività żżomm l-interferenza mas-sintesi normali tal-aċidu nuklejku ċellulari għal minimu, li tnaqqas ir-riskju ta 'tossiċità. Aktar u aktar, l-iżviluppaturi tad-droga qed jaħdmu biex jagħmlu dawn il-karatteristiċi aħjar sabiex ikunu jistgħu jagħmlu l-ġenerazzjoni li jmiss ta 'mediċini antivirali.

Ir-riċerkaturi użaw metodi kwantitattivi biex issir taf kemm is-sinteżi tal-RNA hija mblukkata f'tipi differenti ta 'viruses. Nukleotidi radjutikkettati jew metodi oħra ta 'detezzjoni spiss jintużaw f'dawn l-istudji biex iżommu kont ta' kemm qed isir RNA fiċ-ċelloli infettati. Ibbażat fuq relazzjonijiet farmakoloġiċi magħrufa, il-livell ta 'tnaqqis huwa relatat mal-ammont ta' mediċina preżenti u t-tul ta 'żmien li hija esposta għall-ġisem. Tali informazzjoni tiggwida l-aħjar pjanijiet ta 'doża li jagħmlu x-xogħol tal-ġlieda kontra l-viruses filwaqt li jimminimizzaw kwalunkwe effett sekondarju possibbli.

Ir-rata li biha tonqos it-tagħbija tal-virus tista’ tgħinna nifhmu kif jaħdmu t-trattamenti. Matul l-ewwel ġimgħa ta 'terapija, ġeneralment ikun hemm tnaqqis inizjali rapidu segwit minn trażżin kontinwu aktar gradwali. Għal xi nies, speċjalment dawk b'każijiet serji jew problemi fis-sistema nervuża ċentrali tagħhom, jista 'jieħu aktar żmien biex jeħles kompletament mill-virus. Li tkun taf dawn ix-xejriet tgħin lill-kliniċi jistabbilixxu miri realistiċi għat-trattament u jsibu l-aħjar tulijiet ta 'terapija.

M'hemmx ħafna esperjenza klinika bil-kombinazzjoni ta 'trattamenti li jinkludu l-kompost, iżda jidher li jistgħu jgħinu f'każijiet iebsa. Dawn jistgħu jkunu nies b'mard avvanzat, nies li ma jirrispondux tajjeb għal terapija ta'-aġent wieħed, jew sitwazzjonijiet fejn jinqalgħu tħassib dwar ir-reżistenza. Suġġett li jeħtieġ aktar riċerka huwa l-istudju sistematiku ta 'tattiċi ta' kombinazzjoni. Bħala prattika standard fl-iżvilupp tad-droga antivirali, il-programmi ta 'żvilupp farmaċewtiku qed iħarsu lejn dawn it-tipi ta' metodi dejjem aktar.

L-effettività tal-kompost kontra koronavirus komuni ġiet ittestjata bir-reqqa f'esperimenti. Dawn l-istudji juru li l-effetti li jimblukkaw huma l-istess kemm għall-coronaviruses alpha- kif ukoll għall-beta-, li huma ż-żewġ gruppi li għandhom l-aktar speċi terapewtikament importanti. Il-molekula taħdem tajjeb għax tista' timmira kemm id-dħul tal-virus imgeżwer kif ukoll il-passi li jsegwu, li jwasslu għar-replikazzjoni. Dan il-proċess ta' żewġ-partijiet jikkawża redundancy, li jagħmel l-antivirali aktar effettiv.

Huwa possibbli li familji oħra tal-virus RNA li jaffettwaw l-annimali domestiċi jkunu suxxettibbli wkoll. Viruses li jikkawżaw defiċjenzi immuni, mard respiratorju, u mard gastrointestinali huma dejjem problema fil-mediċina veterinarja. Ħtiġijiet mediċi mhux issodisfati f'dan il-qasam jistgħu jiġu sodisfatti billi jespandu l-użi terapewtiċi ta 'komposti antivirali li diġà ntwerew li jaħdmu. Huwa aktar faċli li wieħed iħares lejn użi ġodda għall-kompost fil-mediċina veterinarja minħabba li diġà ntwera li huwa sigur fil-qtates.

Dawn ir-riżultati wasslu għal taħditiet dwar kif jistgħu jintużaw biex jittrattaw lin-nies. Ir-rotot regolatorji għall-użu ta' drogi maħsuba għall-annimali fuq in-nies jeħtieġu ħafna xogħol ta' żvilupp, bħal valutazzjonijiet tas-sikurezza u studji kliniċi. Il-prestazzjoni tajba tal-kompost fl-użi tal-annimali hija promettenti, iżda jeħtieġ li ssir ħafna aktar riċerka qabel ma tkun tista' titqies għall-użu terapewtiku fil-bnedmin. Gruppi ta’ studju farmaċewtiċi għadhom interessati ħafna f’dak li qed jiġri f’dan il-qasam u qed iżommu għajnejhom mill-qrib.