Icatibant Aċetat

Angiotensin-inibituri tal-enzimi li jikkonvertu (ACEIs) huma l-ewwel-drogi kontra l-pressjoni għolja użati ħafna fil-prattika klinika, u huma wkoll indikati għat-trattament ta' wara-infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal-qalb, dijabete mellitus, mard kroniku tal-kliewi u disturbi oħra. Madwar 35 sa 40 miljun pazjent madwar id-dinja bħalissa qed jirċievu terapija ACEI. Madankollu, teżisti reazzjoni avversa potenzjalment severa fl-użu kliniku tagħhom-anġjoedema. Għalkemm l-inċidenza tagħha hija baxxa (madwar 0.1% ~ 0.5%), għandha bidu akut u tista 'tinvolvi l-wiċċ, ix-xufftejn, il-larinġi u partijiet oħra. Edema tal-larinġ, b'mod partikolari, tista 'tfixkel il-passaġġ tan-nifs malajr, tikkawża asfissija u thedded il-ħajja tal-pazjenti.

Il-patoġenesi tal-qalba tal-anġjoedema indotta minn ACEI-hija relatata mill-qrib mal-metaboliżmu anormali tal-bradykinin: L-ACEIs jinibixxu l-attività tal-enżima li tikkonverti l-angiotensin-, li taħdem ukoll biex tiddegrada l-bradykinin. Din l-inibizzjoni twassal għal elevazzjoni anormali tal-livelli ta 'bradykinin fil-ġisem. Bradykinin eċċessiv jeħel mar-riċetturi B₂ fuq il-wiċċ taċ-ċelluli endoteljali vaskulari, li jikkawża żieda fil-permeabilità vaskulari u estravasazzjoni tal-plażma, u fl-aħħar mill-aħħar jirriżulta f'edima lokali. Peress li dan it-tip ta 'edema hija medjata mill-bradykinin-, anti-istaminiċi u glukokortikojdi konvenzjonali għandhom effetti terapewtiċi ħżiena, u hemm ħtieġa klinika urġenti għal mediċini terapewtiċi mmirati.

Bħala antagonist selettiv ħafna tar-riċettur bradykinin B₂,Icatibant Aċetatjista 'jibblokka b'mod preċiż ir-rabta ta' bradykinin mar-riċetturi B₂ u jinibixxi l-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'edema mill-kawża ewlenija patoġenika, mingħajr ma tiddependi fuq it-tneħħija metabolika ta' ACEI. Għalhekk għandu vantaġġi terapewtiċi distinti u huwa mistenni li jsir aġent terapewtiku tal-ewwel-linja għall-anġjoedema indotta minn ACEI-, speċjalment adattat għal intervent rapidu f'ambjenti ta 'emerġenza, li jimla l-vojt fit-trattament immirat ta' din ir-reazzjoni avversa. Barra minn hekk, ir-rotta ta 'injezzjoni taħt il-ġilda konvenjenti tagħha tippermetti bidu rapidu ta' azzjoni, it-tisħiħ ulterjuri tal-applikazzjoni ta 'trattament ta' emerġenza tagħha.

L-ażżma hija marda infjammatorja kronika komuni tal-passaġġ tan-nifs b'patoġenesi kumplessa, assoċjata ma' fatturi multipli bħal rispons eċċessiv tal-passaġġi tal-arja, rilaxx ta' medjaturi infjammatorji, u disfunzjoni immuni. F'dawn l-aħħar snin, studji sabu li bradykinin, bħala medjatur infjammatorju importanti, għandu rwol ewlieni fil-patoġenesi tal-ażżma: il-livell ta 'bradykinin fil-fluwidu tal-ħasil tal-bronkoalveolari ta' pazjenti ażmatiċi huwa elevat b'mod sinifikanti, u l-konċentrazzjoni tagħha hija korrelatata b'mod pożittiv mas-severità tal-infjammazzjoni tal-passaġġ tan-nifs.

Bradykinin jeħel mar-riċetturi B₂ fuq il-wiċċ taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi tal-passaġġ tan-nifs, ċelloli glandulari u ċelloli infjammatorji, li jqanqlu kontrazzjoni tal-muskoli lixxi tal-passaġġi tan-nifs, żieda fis-sekrezzjoni tal-mukus u infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji, li mbagħad iwasslu għal tidjiq tal-passaġġ tan-nifs, tħarħir, sogħla u sintomi ażmatiċi oħra. Fl-istess ħin, jista 'jtejjeb ir-rispons eċċessiv tal-passaġġi tan-nifs u jaggrava r-rikorrenza tal-mard.

Ibbażat fuq il-mekkaniżmu ta 'hawn fuq, il-prodott jista' jimblokka rispons infjammatorju tal-passaġġi tan-nifs medjat minn bradykinin-u rispons eċċessiv tal-passaġġi tan-nifs permezz ta' antagoniżmu speċifiku tar-riċettur tal-bradykinin B₂, u huwa mistenni li jsir mediċina awżiljarja ġdida għat-trattament tal-ażma. Esperimenti in vitro u studji fuq l-annimali inizjalment ikkonfermaw l-effikaċja tiegħu: f'mudell ta 'injezzjoni ta' fniek ta' l-indi bħala injezzjoni ġol-vina.Icatibant Aċetatid-doża-inibiti b'mod dipendenti bradykinin-ikkaġunat bronkokostrizzjoni, reżistenza pulmonari mnaqqsa u konformità mtejba tal-pulmun.

Prova klinika kkontrollata bil-plaċebo-fażi Ⅱ multiċentrika, double-blind, esplorat aktar l-effikaċja tal-prodott man-nifs f'pazjenti b'ażma kronika moderata għal severa. L-istudju rreġistra 300 pazjent ażmatiku ta 'età ta' 18 ~ 65 sena, li ġew maqsuma b'mod każwali fi tliet gruppi u rċevew 900 ug, 3000 ug inalati jew plaċebo tliet darbiet kuljum għal 4 ġimgħat. Ir-riżultati wrew li l-indiċi tal-funzjoni tal-pulmun (eż., volum espiratorju sfurzat f'sekonda 1 [FEV1], fluss espiratorju massimu [PEF]) fil-gruppi ta' prodotti tjiebu b'mod dipendenti fuq id-doża-.

Fil-grupp ta' 3000 ug, l-indiċi tal-funzjoni tal-pulmun żdiedu b'mod sinifikanti b'madwar 10% meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo wara 4 ġimgħat ta' kura (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Għalkemm l-istudju ma sab l-ebda vantaġġ sinifikanti biex itaffi l-punteġġ tat-Test tal-Kontroll tal-Ażma (ACT) jew inaqqas l-użu ta’ mediċini ta’ salvataġġ, it-titjib fil-funzjoni tal-pulmun jipprovdi bażi importanti għall-applikazzjoni tiegħu fit-trattament tal-ażżma.

Iċ-ċirrożi tal-fwied hija marda tal-fwied fl-aħħar-stadju li qed timxi 'l quddiem minn diversi mard kroniku tal-fwied, b'karatteristiċi patoloġiċi ewlenin ta' fibrożi epatika u qerda tal-istruttura tal-lobuli tal-fwied. Ħafna drabi tkun akkumpanjata minn serje ta 'kumplikazzjonijiet bħal pressjoni għolja portal, ftuħ ta' ċirkolazzjoni kollaterali u insuffiċjenza epatika, li jaffettwaw serjament il-kwalità tal-ħajja u l-ħin ta 'sopravivenza tal-pazjenti.

F'dawn l-aħħar snin, studji sabu li metaboliżmu anormali ta 'sustanzi vażoattivi bħal bradykinin għandu rwol importanti fl-okkorrenza u l-iżvilupp ta' ċirrożi tal-fwied u l-kumplikazzjonijiet tagħha: f'pazjenti b'ċirrożi tal-fwied, il-kapaċità ta 'degradazzjoni ta' bradykinin tonqos minħabba ħsara fit-tessut epatiku. Fl-istess ħin, pressjoni għolja portal twassal għal konġestjoni intestinali u funzjoni ta 'barriera intestinali indebolita, u endotoxemia jattiva s-sistema kallikrein-kinin, li tirriżulta f'żieda massiva fir-rilaxx ta' bradykinin.

Bradykinin eċċessiv ikompli jaggrava l-ipertensjoni portal, li jwassal għal vażodilatazzjoni splanknika u żieda fil-fluss tad-demm, li jgħolli r-riskju ta 'kumplikazzjonijiet bħal axxite u qsim ta' variċi esofagogastriċi. Sadanittant, ir-rispons infjammatorju medjat minn bradykinin-jaċċellera l-proċess tal-fibrożi epatika u jaggrava l-ħsara fil-funzjoni tal-fwied. Barra minn hekk, bradykinin jista 'jkun involut ukoll fl-okkorrenza ta' ħsara fil-funzjoni renali f'pazjenti b'ċirrożi tal-fwied, li twassal għal kumplikazzjonijiet severi bħas-sindromu epatorenali.

Billi antagonizza speċifikament ir-riċettur ta 'bradykinin B₂, jista' jirregola b'mod effettiv il-livelli ta 'bradykinin fil-ġisem u jimblokka r-reazzjonijiet patoloġiċi medjati tiegħu, u b'hekk jeżerċita effett pożittiv fuq il-kundizzjoni ta' pazjenti b'ċirrożi tal-fwied. Fil-preżent, ir-riċerka rilevanti hija ffukata prinċipalment fuq esperimenti fuq l-annimali u esplorazzjoni klinika preliminari: f'mudelli ta 'annimali ta' ċirrożi tal-fwied, it-trattament tal-prodott naqqas b'mod sinifikanti l-pressjoni portal, naqas il-fluss tad-demm splankniku, formazzjoni mnaqqsa ta 'axxite, u simultanjament inibixxi rispons infjammatorju tal-fwied u fibrogenesis, ittejjeb il-funzjonijiet epatiċi u renali.

Osservazzjonijiet kliniċi preliminari sabu li f'pazjenti b'ċirrożi tal-fwied ikkumplikata bl-axxite, it-trattament tal-prodott aċċellera b'mod sinifikanti r-riżoluzzjoni tal-axxite, naqqas il-volum tal-axxite, u ma ġew osservati l-ebda reazzjonijiet avversi ovvji.
Fil-futur, bl-approfondiment tar-riċerka, huwa mistenni li jsir aġent terapewtiku awżiljarju għal kumplikazzjonijiet ta 'ċirrożi tal-fwied (eż., axxite, pressjoni għolja portal), li jipprovdi ideat u metodi ġodda għat-trattament ta' ċirrożi tal-fwied, speċjalment għal pazjenti b'rispons fqir għal trattament konvenzjonali. Fl-istess ħin, l-effett inibitorju tiegħu fuq il-fibrożi epatika jista 'wkoll jipprovdi mira terapewtika ġdida biex tittardja l-progressjoni taċ-ċirrożi tal-fwied.