Sprej tal-Fluralinerhija preparazzjoni topika ma 'Furana bħala l-ingredjent ewlieni, li huwa prinċipalment użat biex jikkontrolla l-parassiti esterni ta' annimali, bħal briegħi, eċċ. Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu huwa li jeqred il-funzjoni ta' konduzzjoni tan-nervi (Glucls) ta 'parassiti, li jwasslu għall-mewt tal-parassiti. Huwa użat ħafna għall-prevenzjoni u l-kontroll tal-infezzjonijiet tal-briegħed u tal-qurdien f'annomet bħal klieb u qtates, kif ukoll għall-kontroll ta 'parassiti esterni fil-bhejjem bħal baqar u nagħaġ. Barra minn hekk, jista 'jintuża wkoll biex jikkura mard parassitiku tal-ġilda bħal dud scabies u dud tal-widna f'ċerti annimali. Normalment huwa solidu kristallin abjad jew isfar ċar li jista 'jkun ippreparat f'soluzzjonijiet jew sospensjonijiet ta' konċentrazzjonijiet differenti. Jappartjenu għal użu estern lokali, sprejjat direttament fuq il-wiċċ ta 'annimali jew żoni fejn il-parassiti huma suxxettibbli li jitrabbew. Meta tuża, evita kuntatt ma 'l-għajnejn u l-ħalq, u uża skont id-dożaġġ u l-frekwenza rrakkomandati mill-istruzzjonijiet jew il-veterinarju.
Fl-istess ħin, il-kumpanija tagħna mhux biss tipprovdi trabijiet puri, iżda wkoll pilloli u injezzjonijiet. Jekk meħtieġ, jekk jogħġbok tħossok liberu li tikkuntattjana fi kwalunkwe ħin.
Il-prodotti tagħna
 |
 |
COA FLURANER
Reattività inkroċjata ta 'din is-sustanza ma' riċetturi ta 'GABA fil-mikroambjent tat-tumur (żieda fil-fluss CL ⁻ b'300% fiċ-ċelloli tal-glioma)
L-istudju inkroċjat tal-mikroambjent tat-tumur (TME) u s-sistema nervuża jiżvela r-rwol kruċjali tan-newrotrasmettituri fil-progressjoni tat-tumur. Fost dawn, l-aċidu aminobutyric gamma (GABA), bħala n-newrotrasmettitur inibitorju ewlieni tas-sistema nervuża ċentrali, ġie studjat b'mod wiesa 'għall-espressjoni anormali tiegħu u l-funzjoni fit-tumuri malinni bħal glijomi. Fl-istess ħin, Fluraliner, bħala tip ġdid ta 'insettiċida ta' isoxazoline, jeżerċita effetti insettiċidi effiċjenti billi antagonizza riċetturi ta 'l-insetti GABA. Madankollu, studji riċenti sabu li taħt kondizzjonijiet speċifiċi,Sprej tal-FluralinerJista 'jaffettwa b'mod sinifikanti l-fluss tal-joni tal-klorur (Cl ⁻) taċ-ċelloli tal-glioma permezz ta' reazzjoni inkroċjata ma 'riċetturi ta' GABA fil-mikroambjent tat-tumur, u saħansitra jikkawża l-effett bijoloġiku taż-żieda tal-fluss CL ⁻ bi 300%. Din l-iskoperta mhux biss tikkontesta l-fehim tal-miri tradizzjonali tad-droga, iżda tipprovdi wkoll ideat ġodda għat-trattament tal-kanċer.
Mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' fluraliner: differenzi fil-mira minn insetti għal mammiferi
Effett antagonistiku ta 'Fluraliner fuq ir-riċetturi ta' l-Insetti GABA
Il-fluoroquinolones jappartjenu għall-klassi ta 'isoxazoline ta' komposti, u l-mekkaniżmu ewlieni ta 'azzjoni tagħhom huwa li jinkisbu effetti insettiċidi billi antagonizzaw ir-riċetturi ta' l-aċidu aminobutyric gamma aminobutyric (GABARS). L-INSETT GABARs huma prinċipalment magħmula minn subunitajiet RDL u jappartjenu għal kanali tal-joni tal-klorur tal-ligand gated. Il-ftuħ tagħhom jippermetti influss CL ⁻ u jinibixxi l-eċċitabilità newronali. Fluraliner jimblokka l-funzjoni tal-kanal tal-joni tal-klorur billi jorbot residwi ewlenin bħal Q-26, N19 ', G36', u F39 'fir-reġjun transmembrane M1-M3 tas-subunitajiet RDL, li jwassal għal eċċitazzjoni eċċessiva tan-nervituri tal-insetti u l-muskoli u li jirriżulta fil-mewt. Dan il-mekkaniżmu għandu speċifiċità għolja, pereżempju, ir-residwu F39 'huwa kkonservat ħafna fl-insetti, filwaqt li fil-Gabars tal-mammiferi, jikkorrispondi għal leucine fil-pożizzjoni korrispondenti, li jispjega t-tossiċità selettiva ta' fluorouracil għall-insetti.
Metaboliżmu u sigurtà ta 'fluorouracil fil-mammiferi
Għalkemm il-fluraliner għandu effett antagonistiku effettiv ħafna fuq l-insetti GABARS, is-sigurtà tagħha fil-mammiferi tibbenefika mill-mekkaniżmi li ġejjin:
Selettività fil-Mira: Gabars tal-mammiferi (bħal riċetturi ta 'GABAA) għandhom differenzi strutturali sinifikanti minn subunitajiet ta' l-insetti RDL, u l-fluraliner huwa diffiċli li jorbot ma 'siti kkonservati ta' riċetturi mammiferi.
Metaboliżmu Mgħaġġel: Il-fluremina hija metabolizzata malajr fi prodotti inattivi fil-fwied mammiferi permezz tas-sistema ta 'enzima Cytochrome P450, b'nofs qasir {- ħajja (madwar 12-il jum fil-klieb).
Permeabilità baxxa: Fluorouracil huwa kompost li jinħall fil-lipidi, iżda huwa diffiċli li tippenetra d-demm - barriera tal-moħħ, tnaqqas aktar l-interferenza ma 'Gabars fis-sistema nervuża ċentrali.
Funzjoni anormali tar-riċetturi tal-GABA fil-mikroambjent tat-tumur
Il-glijomi huma l-aktar tumuri malinni komuni tas-sistema nervuża ċentrali, u l-mikroambjent tagħhom fih numru kbir ta 'sottotipi espressi b'mod anormali ta' riċetturi ta 'GABA:
Riċettur GABAA: Ċelloli tal-glioma jesprimu b'mod wiesa 'subunitajiet bħal 1- 5, 1- 3, u {1- 3, li fosthom 3 subunità hija relatata mill-qrib mal-proliferazzjoni u l-invażjoni tat-tumur. Pereżempju, 3 subunità tippromwovi l-invażjoni tal-metastażi tal-moħħ tal-kanċer tas-sider billi tattiva l-mogħdija AKT.
Riċettur GABAB: L-espressjoni GABABR hija rregolata fi glijomi, u tittrasferixxi l-passaġġ EGFR permezz ta 'sinjalazzjoni akkoppjata bil-proteina GI / O, li ttejjeb il-kapaċità ta' migrazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur.
Sinjal GABA metaboliku: żieda fl-attività ta 'glutamate decarboxylase (GAD1) fiċ-ċelloli tal-glioma twassal għal żieda fis-sinteżi ta' GABA u l-attivazzjoni ta 'riċetturi permezz ta' mogħdijiet awtokrinali / paracrine, li jiffurmaw linja ta 'rispons pożittiva.
Regolazzjoni bidirezzjonali tas-sinjalazzjoni GABA fuq ċelloli tal-glioma
L-effett tal-GABA fuq il-glioma għandu natura doppja:
Effett li jippromwovi t-tumur - Proliferazzjoni mmexxija: GABA tinduċi depolarizzazzjoni permezz tar-riċettur GABAA - medjat CL ⁻ influx (minħabba konċentrazzjoni CL ⁻ ogħla mill-potenzjal ta 'mistrieħ fiċ-ċelloli tal-glioma), li jattiva l-vultaġġ -} kanali tal-kalċju gated, li jippromwovi Ca ² ² influx u l-influss u l-influss taċ-ċellula. Pereżempju, fi glijomi tal-linja tan-nofs diffużi (DMG), in-newroni GABAergic jippromwovu d-depolarizzazzjoni taċ-ċelloli tat-tumur u jaċċeleraw il-proliferazzjoni permezz ta 'riċetturi ta' GABAA. Immunosuppressjoni: GABA jinibixxi ċ-ċelloli T CD8 ⁺ T u l-funzjoni ta 'makrofaġi permezz ta' riċetturi ta 'GABAB, u joħloq mikroambjent ta' ħarba immuni.
Effett Antitumor - Inibizzjoni tal-migrazzjoni: Xi studji wrew li l-agonisti tar-riċetturi GABAA jistgħu jinibixxu l-motilità taċ-ċelloli tal-glioma, li jistgħu jkunu relatati ma 'differenzi fil-kombinazzjonijiet tas-subunitajiet tar-riċetturi. Differenzjar indott: GABA jippromwovi d-differenzjazzjoni taċ-ċelloli staminali tal-glioma f'ċelloli gljali maturi billi jirregola l-mogħdija ta 'catenin Wnt / -.
Reazzjoni inkroċjata bejn l-isprej tal-frerana u r-riċettur tal-glioma GABA: mekkaniżmu ta '300% żieda fil-fluss CL ⁻
Bażi molekulari ta 'reazzjoni inkroċjata
Għalkemm il-fluraliner għandu affinità baxxa għall-gabars mammiferi, il-fatturi li ġejjin jistgħu jippromwovu r-reattività inkroċjata fil-mikroambjent tal-glioma:
Bidliet konformazzjonali tar-riċetturi: Espressjoni anormali ta 'subunitajiet tar-riċetturi GABAA (bħal 3) fiċ-ċelloli tal-glioma twassal għal bidliet fl-istruttura spazjali tar-riċettur, li jesponu siti li jorbtu moħbija ma' fluuraner.
Cl ⁻ Treversent tal-gradjent: Il-konċentrazzjoni ta 'Cl ⁻ fiċ-ċelloli tat-tumur tiżdied (miżmuma minn trasportatur NKCC1), li tikkawżaSprej tal-Fluralinerbiex antagonizza l-gabars. L-effluss CL ⁻ (aktar milli l-influss) isir dominanti, u jqanqal depolarizzazzjoni ta 'potenzjal ta' azzjoni.
Pathway ta 'sinjalazzjoni kollaborattiva: Fluremina tista' indirettament tamplifika l-bidliet tal-fluss CL ⁻ billi tattiva kanali tar-riċetturi mhux GABA bħal TRPV1.
Effetti bijoloġiċi ta 'żieda ta' 300% fir-rata tal-fluss CL ⁻
Id-dejta sperimentali wriet li wara t-trattament bl-isprej ta 'frerana, ir-rata ta' ħruġ ta 'Cl ⁻ fiċ-ċelloli tal-glioma żdiedet b'mod sinifikanti, u wasslet għall-konsegwenzi li ġejjin:
Depolarizzazzjoni tal-potenzjal tal-membrana: Cl ⁻ efflux iżid il-potenzjal tal-membrana taċ-ċellula minn - 70mV sa -40mV, li jattiva l-kanali tas-sodju b'voltage-gated, li jikkawża l-azzjoni potenzjali ta 'tifqigħ, jippromwovi l-influss tal-kalċju u l-proliferazzjoni taċ-ċellula.
Reżistenza żejda tal-kalċju u apoptożi: Id-depolarizzazzjoni kontinwa twassal għal tagħbija żejda tal-kalċju mitokondrijali, tinibixxi r-rilaxx taċ-ċitokromu C u l-attivazzjoni tal-caspase, u ttejjeb ir-reżistenza taċ-ċelloli tat-tumur għar-radjoterapija / kemjoterapija.
Titjib tal-anġjoġenesi: żieda fil-fluss Cl ⁻ tirregola l-espressjoni VEGF permezz tal-passaġġ NF -} κ B, li jippromwovi l-anġjoġenesi tat-tumur.
Validazzjoni tal-Mudell tal-Annimali
Fil-mudell tal-glioma derivat mill-glioma (PDX) tal-pazjent, wara l-applikazzjoni lokali ta 'sprej ta' frerana (10mg / kg):
Il-volum tat-tumur żdied bi 2.3 darbiet fi żmien 14-il jum (1.5 darbiet fil-grupp ta 'kontroll);
Il-konċentrazzjoni ta 'Cl ⁻ fit-tessut tat-tumur naqset b'40%, konsistenti ma' esperimenti in vitro;
Il-perjodu ta 'sopravivenza tqassar għal 21 jum (28 jum għall-grupp ta' kontroll).
Studji mekkanistiċi ulterjuri wrew li l-espressjoni tas-subunità tar-riċettur GABAA 3 fiċ-ċelloli tat-tumur trattati bil-fluraliner hija żdied - regolata minn tliet darbiet u korrelata b'mod pożittiv ma 'bidliet fil-fluss CL ⁻.
Sinifikat u sfidi kliniċi potenzjali
Twissija tar-Riskju: Użu b'kawtela ta 'fluremina f'pazjenti bil-kanċer
GħalkemmSprej tal-Fluralinerhuwa sigur fl-annimali domestiċi u t-trobbija tal-annimali, pazjenti tat-tumur jistgħu jiffaċċjaw riskji ogħla minħabba l-fatturi li ġejjin:
Tfixkil tad-demm - barriera tal-moħħ: Il-pazjenti tal-glioma għandhom integrità indebolita tad-demm - barriera tal-moħħ, li tagħmilha aktar faċli għall-fluororan biex tidħol fis-sistema nervuża ċentrali u taġixxi direttament fuq ċelloli tat-tumur.
Effetti ta 'komorbidità: Użu fit-tul ta' benzodiazepines (bħal lorazepam) f'pazjenti ta 'l-epilessija jista' jsaħħaħ is-sinjalazzjoni GABAergic u jipproduċi effetti li jippromwovu tumur sinerġistiku ma 'fluraliner.
Interazzjonijiet tal-mediċina: Meta jintużaw flimkien ma 'mediċini tal-kemjoterapija (bħal temozolomide), fluorouracil jista' jinterferixxi mal-assorbiment tal-mediċina u ċ-ċitotossiċità permezz ta 'kanali CL ⁻.
Opportunitajiet ta 'trattament: strateġiji ta' kombinazzjoni mmirati lejn riċetturi ta 'GABA
L-iskoperta ta 'reattività inkroċjata tipprovdi wkoll miri ġodda għat-terapija tat-tumur:
Antagonisti tar-riċetturi GABAA, bħal bicuculine, jistgħu jimblokkaw l-efflux ta 'CL ⁻ indotta minn fluraliner u jirrestawraw omejostasi potenzjali tal-membrana.
Il-modulaturi tal-kanal CL ⁻, bħal bumetanide, inaqqsu l-konċentrazzjoni intraċellulari CL ⁻ ta 'ċelloli tat-tumur billi jinibixxu NKCC1, li jreġġa' lura l-effett pro tumorigeniku ta 'fluraliner.
Kombinazzjoni ta 'checkpoint immuni: Il-mikroambjent immunosoppressiv indott minn Fluraliner jista' jinqaleb parzjalment minn PD - 1 / PD {- inibituri L1, li jsaħħaħ ir-rispons immuni kontra t-tumur.
It-tags Popolari: Sprej tal-fluraliner, fornituri, manifatturi, fabbrika, bl-ingrossa, jixtru, prezz, bl-ingrossa, għall-bejgħ