Injezzjoni ta' Kisspeptin

Injezzjoni ta' kisspeptin, bħala framment ta 'peptide attiv ikkodifikat mill-ġene KISS1, jifforma assi ta' sinjalazzjoni permezz tar-riċettur speċifiku tiegħu GPR54 (KISS1R) u għandu rwol regolatorju ċentrali fl-iżvilupp tal-kliewi embrijoniku. Ir-riċerka wriet li dan l-assi ta 'sinjalazzjoni jinduċi l-espressjoni tal-ġene BMP2 (proteina morfoġenetika tal-għadam 2) billi jattiva l-fattur ta' traskrizzjoni NFATc4.

BMP2 hija molekula ta 'sinjalazzjoni ewlenija għall-iżvilupp tal-kliewi, li tista' tippromwovi d-divrenzjar taċ-ċelloli mesenkimali renali f'ċelloli epiteljali renali u tirregola l-formazzjoni tal-istruttura tal-unità renali.

L-esperimenti wrew li fiċ-ċelloli proġenitriċi tal-kliewi embrijoniċi (linja taċ-ċelluli C3H10T1/2), it-trattament b'din is-sustanza jista 'jżid b'mod sinifikanti l-livelli ta' mRNA u proteina BMP2, filwaqt li jsaħħaħ l-attività tal-promotur BMP2. Dan l-effett jisparixxi kompletament fiċ-ċelloli knockout tal-ġene GPR54, u jikkonferma l-ispeċifiċità tal-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni medjati mir-riċetturi-.

L-assi ta 'sinjalazzjoni GPR54 jinduċi differenzjazzjoni tal-osteoblast permezz tal-mogħdija dipendenti fuq BMP2, li hija korrelata ħafna mal-proċess ta' transizzjoni epiteljali mesenkimali (MET) matul l-iżvilupp renali. BMP2 jirregola l-espressjoni ta 'ġeni relatati osteoġeniċi bħal Runx2 u DLX5 billi jattiva l-kaskata ta' fosforilazzjoni SMAD1/5/9.

Waqt l-iżvilupp tal-kliewi embrijoniku, dan il-proċess jippromwovi d-divrenzjar taċ-ċelloli mesenkimali renali f'ċelloli mesanġjali glomerulari u ċelloli epiteljali tubulari. Ta 'min jinnota li s-sekrezzjoni BMP2 indotta minnha għandha effett paracrine, u l-mezz tal-kultura taċ-ċelluli trattat jista' jistimula d-divrenzjar osteoġeniku ta 'ċelluli tat-tip selvaġġ-GPR54, iżda huwa ineffettiv kontra ċelluli knockout GPR54, u jikkonferma aktar ir-rekwiżit ta' integrità tal-mogħdija tas-sinjalar.

Ibbażat fuq ir-rwol regolatorju tiegħu fl-iżvilupp tal-kliewi embrijoniku, il-potenzjal kliniku tiegħu huwa rifless prinċipalment f'żewġ aspetti:

Dijanjosi bikrija ta 'anormalitajiet renali konġenitali: Studji sabu korrelazzjoni sinifikanti bejn il-livelli ta' konċentrazzjoni u n-natura beninna jew malinna ta 'mases renali żgħar (SRMs). Billi jinstabu l-livelli ta 'din is-sustanza fil-fluwidu amnjotiku jew fis-serum matern, jista' jinkiseb screening bikri għal anormalitajiet konġenitali tal-iżvilupp tal-kliewi.

Mediċina riġenerattiva renali: Sistemi ta 'kultura in vitro, jistgħu jippromwovu l-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelloli proġenitriċi renali, li jipprovdu strateġija ta' induzzjoni ġdida għall-kostruzzjoni tal-kliewi tal-inġinerija tat-tessuti. Per eżempju, li tgħaqqadha ma 'BMP2 f'materjali ta' scaffold bijoloġiċi tista 'ttejjeb b'mod sinifikanti l-effiċjenza tal-formazzjoni tal-istruttura tubulari renali.

Huwa fattur ewlieni tal-bidu tal-assi tal-gonadi pitwitarja ipotalamika (assi HPG), u l-mekkaniżmu ta 'azzjoni tiegħu jinkiseb permezz tal-passi li ġejjin:

Attivazzjoni tal-ġeneratur tal-polz GnRH: Jistimula nukleu arkuat ipotalamika u newroni taż-żona preoptic permezz ta 'riċetturi GPR54, li jinduċu sekrezzjoni pulsatili ta' ormon li jirrilaxxa gonadotropin-(GnRH). Din il-frekwenza tal-polz tiddetermina direttament il-mudell ta 'rilaxx tal-ormon luteinizing (LH) u l-ormon li jistimula l-follikulu (FSH) mill-glandola pitwitarja.

Manutenzjoni tal-funzjoni gonadali: Wara l-pubertà, is-sekrezzjoni ta 'GnRH hija kontinwament regolata biex jinżammu l-livelli stabbli-stat ta' ormoni gonadali (estroġenu, proġesteron, testosterone). Esperimenti fuq l-annimali wrew li l-ġrieden knockout tal-ġene KISS1 juru telf fil-pubertà u infertilità, filwaqt li huma eżoġeniinjezzjoni ta' kisspeptinjistgħu jirrestawraw il-funzjoni riproduttiva tagħhom.

Amenorrea ipotalamika u ipogonadiżmu: jipprovdu għażliet ta 'trattament alternattivi fiżjoloġiċi għal mard bħal dan. Fi provi kliniċi, injezzjoni waħda ġol-vini ta 'Kisspeptin-10 (3.2 nmol/kg) stimulat b'mod sinifikanti t-tnixxija ta' LH f'nisa b'saħħithom (l-ogħla valur li jaqbeż 5 darbiet il-linja bażi), u l-effett dam għal aktar minn 6 sigħat. Għal pazjenti ta 'infertilità kkawżati minn disfunzjoni ipotalamika, amministrazzjoni perjodika tista' tibni mill-ġdid mudell regolari ta 'sekrezzjoni tal-polz GnRH.

Sindrome tal-ovarji poliċistiċi (PCOS): pazjenti PCOS ħafna drabi jkollhom sinjalazzjoni GPR54 anormali. Ir-riċerka sabet li l-livell tas-serum ta 'Kisspeptin-10 f'pazjenti PCOS huwa sinifikament aktar baxx minn dak f'kontrolli b'saħħithom, u huwa korrelatat b'mod negattiv mal-proporzjon LH/FSH. Bi tweġiba għal dan il-mekkaniżmu, analogi ġew żviluppati bħala strateġiji terapewtiċi potenzjali mmirati lejn it-titjib tal-funzjoni tal-ovulazzjoni billi jirrestawraw ir-ritmu tal-polz GnRH.

Strateġija ġdida li tiskatta l-ovulazzjoni: L-iskattar tradizzjonali ta 'hCG joħloq riskju ta' sindromu ta 'iperstimulazzjoni tal-ovarji (OHSS) waqt ċikli ta' fertilizzazzjoni in vitro (IVF). Billi tirregola b'mod preċiż il-quċċata LH, l-inċidenza ta 'OHSS tista' titnaqqas. Prova klinika li tinvolvi 50 pazjent uriet li r-rata ta' ovulazzjoni attivata minn Kisspeptin (6.4 nmol/kg) kienet komparabbli ma' dik tal-grupp hCG (92% vs 94%), iżda l-inċidenza ta' OHSS sever tnaqqset b'mod sinifikanti (0% vs 12%).

Ir-regolazzjoni tat-tieqa tal-impjantazzjoni tal-embrijuni: Billi tirregola l-espressjoni ta 'ġeni relatati mar-riċettività endometrijali (bħal HOXA10, LIF), l-ambjent tal-impjantazzjoni tal-embrijuni huwa ottimizzat. Esperimenti fuq l-annimali wrew li t-trattament jista 'jżid il-fluss tad-demm ta' arterji spirali endometrijali u jirregola l-espressjoni ta '3, u b'hekk itejjeb ir-rata ta' impjantazzjoni tal-embrijuni.

Trattament ta 'tumur dipendenti fuq l-ormoni: jinibixxi t-tkabbir ta' tumuri dipendenti fuq l-ormoni bħal kanċer tas-sider u kanċer tal-prostata permezz tar-riċettur GPR54. Studji tal-mekkaniżmu wrew li jista 'jimblokka l-mogħdija tas-sinjalar tar-riċettur tal-estroġenu (ER) u jinduċi apoptożi taċ-ċelluli tat-tumur. Fil-mudell tal-kanċer tas-sider, il-kombinazzjoni ta 'trattament tamoxifen tista' tittardja b'mod sinifikanti l-progressjoni tat-tumur (rata ta 'inibizzjoni ta' 65%).

Esplorazzjoni tal-mekkaniżmu ta 'inibizzjoni tal-metastasi: Kisspeptin-10 jinibixxi l-invażjoni taċ-ċelluli tat-tumur billi jirregola l-espressjoni tal-matrix metalloproteinase-2/9. L-esperiment tal-linja taċ-ċelluli tal-melanoma wera li t-trattament jista 'jnaqqas ir-rata ta' migrazzjoni taċ-ċelluli b'aktar minn 50% u jnaqqas il-formazzjoni ta 'noduli metastatiċi tal-pulmun.