Għaliex Pasireotide Jikkawża d-Dijabete?

Pasireotide, Somatostatin ġdid bażiku bi profil straordinarju li jillimita r-riċettur, ħarġet bħala għażla ta 'trattament promettenti għal ċirkostanzi newroendokrinali differenti bħall-akromegalija u l-mard ta' Cushing. Wieħed mill-effetti sekondarji l-aktar prominenti tal-prodott huwa d-dijabete jew l-aggravar tal-ipergliċemija, minkejja l-benefiċċji terapewtiċi tiegħu. Il-prevalenza u s-severità ta 'dan l-effett sekondarju, kif ukoll strateġiji ta' ġestjoni tal-prattika klinika għall-ipergliċemija indotta minn Pasireotide, se jkunu s-suġġett tal-investigazzjoni tagħna dwar il-mekkaniżmi fundamentali li bihom tikkawża d-dijabete.

Il-bidu ta 'ipergliċemija huwa influwenzat b'mod sinifikanti mill-mekkaniżmu ta' azzjoni innegabbli ta 'Pasireotide, li huwa eżemplificat mill-affinità limitata wiesgħa tiegħu għal varjetà ta' sottotipi ta 'riċetturi ta' somatostatin, partikolarment SSTR5. Ir-riċetturi tas-somatostatin tipikament jikkomunikaw ma 'diversi tessuti, inkluż il-frixa, fejn jikkontrollaw il-kunsinna ta' l-insulina u l-iżolament tal-glukożju. Ħafna nies jaqblu li l-potenzjal tal-Prodott li jikkawża d-dijabete huwa primarjament minħabba l-effetti uniċi tiegħu fuq dawn ir-riċetturi, li jiddistingwuh minn analogi oħra tas-somatostatin.

SSTR5 huwa partikolarment sensittiv għaċ-ċelloli beta fil-frixa li jirrilaxxaw l-insulina. Fattur sinifikanti fil-bidu tal-ipergliċemija huwa l-induzzjoni tal-prodott tal-imblukkar sinifikanti ta 'SSTR5 tar-rilaxx tal-insulina. Mogħdijiet intraċellulari differenti ta' hajja jassumu parti f'dan l-impatt inibitorju, pereżempju, jipprevjenu ż-żamma tal-kalċju u jbaxxu l-livelli ta 'AMP ċikliku (cAMP), li huma essenzjali għall-ħruġ ta' insulina.

Jista 'wkoll jiskonnettja l-kapaċità kimika tal-incretin, minbarra l-effetti immedjati tiegħu fuq ir-rilaxx tal-insulina. Komposti sintetiċi tal-inkretin, pereżempju, peptide simili għall-glukagon-1 (GLP-1) u polipeptide insulinotropiku subordinat tal-glukożju (GIP), jingħataw mid-dawl tal-aċċess tal-istonku tal-użu tal-ikel u jistimulaw ir-rilaxx tal-insulina f' mod subordinat tal-glukożju. Il-livelli kimiċi tal-inkretin jistgħu jaqgħu minħabba l-attwazzjoni tal-prodott tal-SSTR5 fuq iċ-ċelloli tal-iskariku tal-incretin tal-istonku, u jxekklu aktar l-emissjoni tal-insulina u l-omeostażi tal-glukożju.

Barra minn hekk, l-effetti fuq is-sekrezzjoni tal-insulina jistgħu jiġu aggravati mill-impatt tiegħu fuq is-sensittività għall-insulina. L-effetti ipergliċemiċi tal-medikazzjoni jistgħu jsiru saħansitra agħar jekk SSTR5 jiġi attivat fit-tessuti periferali bħall-fwied u l-muskolu skeletriku. Dan il-kontroll ta 'l-insulina jista' jiġi medjat permezz ta 'diversi partijiet, li jfakkar bidliet għall-mogħdijiet ta' ħruġ ta 'l-insulina u bidliet fl-enunzja u l-kapaċità tat-trasportatur tal-glukożju.

Il-prodott jikkawża ipergliċemija permezz ta 'varjetà ta' mekkaniżmi kkomplikati u kumplessi, inkluż rilaxx indebolit tal-insulina, kapaċità mnaqqsa tal-kimika tal-incretin, u tnaqqis fir-rispons għall-insulina. L-istatus metaboliku moħbi ta' kull pazjent, l-inklinazzjoni ereditarja, u attributi kliniċi oħra jistgħu jkollhom impatt fuq l-impenji ġenerali ta' dawn il-varjabbli.

Huwa essenzjali li wieħed iżomm f'moħħu li l-effetti ipergliċemiċi tal-prodott, li huma primarjament ikkawżati mill-iżvilupp tiegħu fuq SSTR5, jistgħu wkoll ikunu dovuti għall-profil ogħla ta 'rbit tar-riċettur tiegħu. Il-parzjalità tal-prodott għal sottotipi oħra ta 'riċetturi tas-somatostatin, bħal SSTR1, SSTR2, u SSTR3, tista' tħalli impatt ġenerali fuq id-diġestjoni tal-glukożju. Madankollu, mhuwiex ċar x'jikkontribwixxu speċifikament dawn ir-riċetturi.

Sabiex jiġu żviluppati strateġiji li jnaqqsu dan l-effett negattiv u jtejbu l-ħsieb tal-pazjent, huwa essenzjali li jkun hemm għarfien sħiħ tal-komponenti li jikkawżaw id-dijabete b'mod ġenerali kkawżata mill-prodott. Jista' jkun possibbli li jiġu żviluppati terapiji ġodda jew trattamenti kombinati li jimminimizzaw il-potenzjal tal-mediċina li tikkawża d-dijabete filwaqt li jżommu l-benefiċċji terapewtiċi tagħha billi jikkonċentraw fuq il-mogħdijiet speċifiċi li huma involuti fl-ipergliċemija indotta mill-prodott, bħas-sekrezzjoni tal-insulina, il-funzjoni tal-ormon tal-incretin, u l-insulina. sensittività. Dan jista' jitwettaq permezz tal-ħolqien ta' trattamenti ġodda jew kombinazzjonijiet ta' trattament. Dan jista 'jsir billi jiġu żviluppati mediċini ġodda jew kombinazzjonijiet ta' trattament. Billi tikkonċentra fuq il-benefiċċji tal-fejqan tar-riċetta, dan jista 'jsir.

Saret riċerka estensiva dwar il-frekwenza u s-severità tal-ipergliċemija miġjuba mill-użu ta 'Pasireotide, kemm fi provi kliniċi kif ukoll f'ambjenti tad-dinja reali. L-effetti ta 'wara ta' dawn l-eżamijiet jitfgħu dawl fuq il-firxa tal-kwistjoni u l-fatturi potenzjali tal-azzard għad-dijabete miġjuba mill-prodott.

Fil-primers kliniċi bażiċi tal-istadju III għall-prodott f'pazjenti bil-marda ta 'Cushing u akromegalija, l-ipergliċemija kienet rikonoxxuta bħala possibbilment l-aktar effett diskrezzjonali notevoli. Minkejja 73% tal-pazjenti ta' Cushing ittrattati b'Pasireotide, seħħew okkażjonijiet ostili relatati mal-ipergliċemija f'36% tal-pazjenti fil-grupp ta' referenza fir-reviżjoni sottostanti. Il-pakkett tal-prodott ġeneralment kellu rata ogħla ta 'ipergliċemija ta' grad 3 jew 4, li sseħħ meta l-livelli ta 'glukożju fid-demm huma akbar minn 250 mg/dL (23 fil-mija kontra 8%).

F'dawn il-linji, pazjenti kkurati bil-prodott kellhom rehash ogħla ta 'ipergliċemija fil-ċavetta tal-akromegalija (PAOLA) minn pazjenti oħra kkurati b'somatostatin sempliċi (65% kontra 30%). Barra minn hekk, il-pakkett tal-prodott kellu veloċità ogħla ta 'ipergliċemija ta' grad 3 jew 4 (21 fil-mija kontra 8%).

Pasireotide-ipergliċemija indotta tista 'tkun serja jew delikata, skond il-pazjent. Filwaqt li pazjenti speċifiċi jistgħu jikkultivaw dijabete ċara li teħtieġ trattament farmakoloġiku serju, diversi pazjenti jistgħu jesperjenzaw żidiet delikati fil-livelli tal-glukożju fid-demm li jistgħu jiġu ġestiti bidliet fid-dieta u avviż estiż. Filwaqt li 42% tal-pazjenti tal-marda ta 'Cushing ittrattati b'Pasireotide bdew jieħdu mediċini antidijabetiċi, 11% biss tal-grupp ta' referenza għamlu dan.

Hemm numru ta 'fatturi li jistgħu jinfluwenzaw il-probabbiltà u s-severità ta' ipergliċemija indotta minn pasireotide. Meta l-prodott ikun dovut, nies bid-dijabete jew monitoraġġ indebolit tal-glukożju bla dubju se jesperjenzaw ipergliċemija aktar severa. Fl-akromegalija fundamentali, il-livelli ta 'HbA1c ta' individwi bid-dijabete jew b'ostruzzjoni tal-glukosju iddgħajjef kienu superjuri għal dawk ta 'individwi b'saħħa normali tal-glukosju.

L-ipergliċemija inċitata minn pasireotide tista' wkoll titwettaq minn kwalitajiet kliniċi oħra bħall-età, ir-rekord tal-piż (BMI), u familja li tappoġġja d-dijabete. Fil-pazjenti ta' Cushing ittrattati biha, età aktar stabbilita u BMI ogħla kienu meqjusa bħala relatati ma' logħob tal-azzard aktar serji ta' ipergliċemija.

Ir-rikorrenza u s-severità tal-ipergliċemija jistgħu wkoll jiġu affettwati mis-severità u t-tul tat-trattament tal-prodott. Il-prodott f'parti ogħla (900 mg darbtejn regolari) kien assoċjat ma 'bet ogħla ta' impatti fakultattivi relatati mal-ipergliċemija fil-marda ta 'Cushing fundamentali minn prodott f'segment aktar baxx (600 mg darbtejn kuljum). Bħal dan, evalwazzjonijiet ċertifikati wrew mħatri ogħla ta 'dijabete f'pazjenti kkurati b'Pasireotide.

Huwa essenzjali li wieħed iżomm f'moħħu li, minkejja l-fatt li l-użu huwa assoċjat ma 'rikorrenza sempliċi ta' ipergliċemija, il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti huma kapaċi jiksbu kontroll gliċemiku bil-konnessjoni xierqa. Biex jikkontrollaw il-livelli tal-glukożju tagħhom, 68% tal-pazjenti bil-marda ta 'Cushing b'ipergliċemija kellhom l-għażla li jieħdu ghadu tal-mediċina dijabetika jew jieħdu inqas prodott.

Biex iddawwal id-determinazzjoni tal-pazjent, l-iskrinjar u t-tekniki tal-bord, huwa fundamentali li jkun hemm komprensjoni qawwija tar-repetizzjoni u s-serjetà tal-ipergliċemija miġjuba minnha. Jista 'jkun possibbli li jiġi limitat l-impatt ta' dan ir-riżultat inevitabbli u jaħdem fuq il-fehim tar-riżultati billi jiġu identifikati pazjenti li b'mod inkonfutabbli jiżviluppaw dijabete kkaġunata mill-prodott, jimlew l-iskrinjar xieraq u jeżaminaw tassew wirjiet, jibdew interventi qosra u jipperswadu meta meħtieġ.

Il-ġestjoni tad-dijabete kkawżata minn pasireotide teħtieġ proċedura mħawda li tinkorpora assigurazzjoni tal-pazjent, skoperta, u oqfsa ta 'intervent. Bl-użu ta 'strateġija ta' ġestjoni proattiva u individwalizzata, jista 'jkun possibbli li jiżdiedu l-proprjetajiet ristorattivi tal-prodott filwaqt li jitnaqqas ir-riskju ta' ipergliċemija u s-severità tagħha.

L-għażla tal-pazjent hija l-ewwel pass essenzjali biex jiġi indirizzat ir-riskju tad-dijabete indotta minn Pasireotide. Il-pazjenti għandhom jgħaddu minn evalwazzjoni metabolika komprensiva, inkluż testijiet għad-dijabete u tolleranza indebolita għall-glukożju, qabel ma jibdew it-trattament tiegħu. Pazjenti li huma aktar imħawwar, għandhom fajl ta 'piż ogħla (BMI), jew għandhom id-dijabete jistgħu jeħtieġu sistemi għal verifika u medjazzjoni aktar eskalata. Barra minn hekk, pazjenti li għandhom sfond familjari ta 'dijabete jew għandhom fatturi oħra tal-logħob tal-azzard, bħad-dijabete, jistgħu bl-istess mod jeħtieġu dawn it-tekniki.

Il-monitoraġġ ta' rutina tal-limiti gliċemiċi huwa essenzjali għal pazjenti li huma maħsuba li huma kandidati adattati għat-trattament tal-prodott. Il-livelli ta' glukożju fil-plażma u HbA1c tal-pazjent waqt is-sawm għandhom jiġu evalwati fil-bidu tat-trattament, u l-frekwenza tal-monitoraġġ għandha tkun imfassla skont il-profil tar-riskju tal-pazjent. Fil-preliminari tal-mard ta 'Cushing, l-ipergliċemija ġeneralment isseħħ fl-ewwel ftit xhur tat-terapija tagħha, li fiha s-sinifikat ta' osservazzjoni qasira u affidabbli f'dan il-ħin essenzjali.

Fil-każ li sseħħ l-ipergliċemija waqt li tkun qed issir dovuta, trattament fil-qosor suppost iżomm il-kundizzjoni milli timxi għal inkonsistenzi tal-glukożju aktar skandalużi. Filwaqt li tfassal pjan ta 'trattament uniku għall-ipergliċemija mmexxija mill-prodott, is-serjetà taż-żieda fil-glukosju, l-istatus metaboliku fundamentali tal-pazjent, u elementi kliniċi oħra għandhom jiġu kkunsidrati b'kull mod.

Bidliet fid-dieta u xogħol aktar attiv jistgħu jkunu l-kors prinċipali ta’ kura għal pazjenti b’ipergliċemija ħafifa. Biex tkompli titjieb ir-rispons għall-insulina, il-pazjenti għandhom jiġu edukati dwar l-importanza li jżommu dieta tajba, jiffokaw fuq zokkor u fibra kumplessi, u jinvolvu ruħhom f'attività fiżika regolari.

Fil-każ li l-bidliet fl-istil tal-ħajja waħedhom huma defiċjenti biex iwettqu l-kontroll gliċemiku, jistgħu jkunu meħtieġa medjazzjoni farmakoloġika. Metformin, sensitizzatur ta 'l-insulina, huwa biċċa enormi tal-ħin it-trattament ta' l-ewwel linja għalihPasireotide-dijabete inċitata, speċjalment f'pazjenti b'livelli ta' glucose aktar ħfief. F'pazjenti kkurati bil-prodott, Metformin intwera li wkoll irawwem l-attenzjoni għall-insulina u jnaqqas il-livelli ta' HbA1c.

L-iżvilupp ta' mediċini antidijabetiċi alternattivi jista' jkun kruċjali għal pazjenti b'ipergliċemija aktar severa jew għal dawk li ma jirrispondux biżżejjed għal metformin. Inibituri tad-dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), li jbiddlu l-kapaċità tal-manifattura tal-incretin, urew garanzija fir-regolazzjoni tal-ipergliċemija mmexxija minn Pasireotide. Fi studju żgħir ta' pazjenti bil-marda ta' Cushing kkurati b'Pasireotide, l-estensjoni tal-vildagliptin inibitur DPP-4 wasslet għal bidliet fundamentali fil-kontroll gliċemiku.

Pazjenti b'ipergliċemija severa jew dawk bid-dijabete li tkun mexa 'l quddiem fuq perjodu itwal ta' żmien jistgħu kultant jeħtieġu kura bl-insulina sabiex jiksbu livell aktar maniġġabbli ta 'kontroll gliċemiku. Il-profil tal-glukożju ta' kull pazjent, il-fatturi tal-istil tal-ħajja, u karatteristiċi kliniċi oħra għandhom jiġu kkunsidrati meta jitfasslu korsijiet tal-insulina.

Is-sospensjoni jew it-tnaqqis tal-biċċa tiegħu jista 'jkun fundamentali għal ċerti pazjenti, injorat il-mediċini farmakoloġiċi. It-tnaqqis fid-doża tal-prodott tejjeb il-kontroll gliċemiku f'sottosett ta' parteċipanti fil-prova tal-marda ta 'Cushing li żviluppaw ipergliċemija. Madankollu, kull każ individwali għandu jiġi evalwat biex jiġi determinat jekk għandux jitnaqqas jew jitwaqqaf minħabba l-possibbiltà ta 'ipergliċemija mhux ikkontrollata.

L-iżvilupp regolari u l-modifika tal-proċeduri tal-bord huma essenzjali biex jiġi żgurat l-aħjar kontroll gliċemiku u jiġu limitati l-konfużjoni fit-tul tad-dijabete indotta minn Pasireotide. L-awto-monitoraġġ tal-livelli tal-glukożju fid-demm, it-teħid ta 'mediċini preskritti, u l-avviż lit-tabib tagħhom dwar kwalunkwe sintomi ġodda jew li jmorru għall-agħar kollha għandhom jiġu enfasizzati lill-pazjenti.

L-affarijiet kollha meqjusa, id-dijabete pprovokata minn Pasireotide il-bord jeħtieġ metodoloġija proattiva, individwalizzata u varji. Jista 'jkun possibbli li tiġi limitata l-probabbiltà u r-realtà ta' ipergliċemija assoċjata magħhaPasireotideuża filwaqt li tippromwovi l-benefiċċji ta 'appoġġ ta' dan is-somatostatin ġdid bażiku billi tagħżel bir-reqqa l-pazjenti, timla l-approċċi xierqa ta 'avviż u intervent, u tipparteċipa f'avvenimenti konsistenti u bidla tal-pjanijiet tal-mexxejja.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Studju ta' 12-xahar fażi 3 ta' pasireotide fil-marda ta' Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide versus kura kontinwata b'octreotide jew lanreotide f'pazjenti b'akromegalija kkontrollata b'mod inadegwat (PAOLA): prova randomised, fażi 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Ipergliċemija assoċjata ma' pasireotide: riżultati minn studju mekkanistiku f'voluntiera b'saħħithom. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Trattament fit-tul tal-marda ta' Cushing b'pasireotide: 5-sena riżultati minn studju ta' estensjoni open-label ta' prova ta' Fażi III. Endokrinali, 57(1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). Ipergliċemija indotta minn pasireotide f'pazjenti bil-marda ta' Cushing jew akromegalija. Pituitary, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). Ġestjoni ta 'ipergliċemija assoċjata ma' pasireotide (SOM230): studju fuq voluntiera b'saħħithom. Riċerka dwar id-dijabete u prattika klinika, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). Ġestjoni ta 'ipergliċemija fil-marda ta' Cushing: proposti ta 'esperti dwar l-użu ta' pasireotide. Dijabete u metaboliżmu, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA, & Brueggen, J. (2012). Effetti ta 'analogi ta' somatostatin fuq l-omeostażi tal-glukożju fil-firien. Ġurnal tal-Endokrinoloġija, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). L-inibizzjoni tad-DPP-4 ittejjeb l-ipergliċemija kkawżata minn trattament ta 'pasireotide: rapport ta' każ ta 'akromegalija. Rapporti ta' Każijiet ta' Endokrinoloġija, Dijabete u Metaboliżmu, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B., & Grossman, A. (2019). Pasireotide fit-trattament tal-marda ta 'Cushing. Reviżjoni esperta ta' Endokrinoloġija u Metaboliżmu, 14(3), 169-179.