Tianeptinehija mediċina antidipressanti li tiġi bħala trab abjad jew abjad bħal togħma morra. Għandu solubilità tajba, is-solubilità fl-ilma hija 7.91g/L, iżda ma tinħallx f'xi solventi organiċi, bħal aċetun, kloroform u dimethyl sulfoxide. Relattivament stabbli f'kundizzjonijiet niexfa u sfumati, iżda suxxettibbli għall-ossidazzjoni u idroliżi fid-dawl tax-xemx u kundizzjonijiet umdi. Għandu jinħażen f'ambjent mitbuq, skur u niexef. Hija mediċina antidipressanti bi proprjetajiet fiżiċi tajbin. Għalhekk, huwa ta 'sinifikat kbir li tistudja s-sintesi u l-applikazzjoni tas-sustanza.
Tianeptine (aċidu buspiraniku) huwa mediċina antidipressanti li ttejjeb is-sintomi depressivi billi timmodula n-newrotrasmettituri u n-newroreattività. Jista 'jiġi ppreparat b'numru ta' rotot sintetiċi differenti, li niddeskrivu fid-dettall hawn taħt.
1. Metodu ta' sinteżi in situ:
Il-metodu ġie żviluppat oriġinarjament fl-1980 mill-kimiku Franċiż Antoine Nonclercq. F'dan il-metodu, soluzzjonijiet ta 'aċidu benżojku (kompost faċilment disponibbli) u thiophenecarbaldehyde huma mħallta u msaħħna fil-preżenza ta' bażi biex jiffurmaw aċidu buspironic. Din ir-reazzjoni tinkiseb permezz ta 'reazzjoni ta' żieda ta 'aċidu nuklejku (Konjugate Addition) u reazzjoni ta' lactonization fuq il-karbonil ta 'thiophene formaldehyde.
Tianeptine hija mediċina użata biex tikkura d-dipressjoni. Il-metodu ta 'sintesi in situ tiegħu jinkludi t-tliet passi li ġejjin:
1.1. L-aċidu ftaliku jirreaġixxi ma 'isopropanol acetal biex jifforma diisopropyl o-isopropoxybenzoate (DPA).
Ekwazzjoni ta' reazzjoni: aċidu ftaliku flimkien ma' 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoate flimkien ma' H2O*
L-ewwel, żid aċidu ftaliku u isopropanol mar-reattur, ħawwad sewwa billi tħawwad u ssaħħan. Imbagħad żid katalizzatur aċetal u stabilizzatur, imbagħad għolli t-temperatura tar-reazzjoni għal 120 grad, u wettaq ir-reazzjoni għal 4-6 sigħat. Fl-aħħarnett, il-prodott tar-reazzjoni ġie mkessaħ u ffiltrat.
1.2. DPA jirreaġixxi mal-ossidu tal-etilene biex jiġġenera aċidu 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic (THB).
Ekwazzjoni ta' reazzjoni: diisopropyl o-isopropoxybenzoate flimkien ma' ethylene oxide → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxy phenylbenzoic acid flimkien ma' 2-isopropanol
L-ewwel żid DPA u ossidu tal-etilene fil-kitla tar-reazzjoni, saħħanha għal madwar 80 grad, u kompli r-reazzjoni għal 5-6 sigħat. Il-prodotti se jiffurmaw gradwalment. Wara li titlesta r-reazzjoni, il-prodott l-ewwel jiġi estratt bl-isopropanol, u mbagħad l-estratt jiġi soġġett għal estrazzjoni f'saffi b'ċertu proporzjon ta 'ilma biex jinkiseb il-prodott THB.
1.3. Fil-preżenza ta 'cyclopropanone u 6-aminocaproic acid, THB jgħaddi minn aċilazzjoni, tnaqqis tal-karbonil u decarboxylation biex jiġġenera Tianeptine.
Ekwazzjoni ta' reazzjoni: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoic acid flimkien ma' cyclopropanone flimkien ma' 6-aminocaproic acid flimkien ma' H2SO4 → Tianeptine flimkien ma' CO2 flimkien ma 'H3PO4 flimkien ma' H2O
L-ewwel poġġi t-THB, cyclopropanone u 6-aminocaproic acid kollha fil-kitla tar-reazzjoni, u żid H2SO4 bħala katalizzatur. It-temperatura tar-reazzjoni żdiedet għal 80-85 grad C., u l-ħin tar-reazzjoni kompla għal 6-8 sigħat sakemm ir-reazzjoni tlestiet kompletament. Imbagħad il-prodott ta 'reazzjoni huwa mkessaħ, newtralizzat, iffiltrat, maħsul u mnixxef biex finalment jinkiseb il-prodott Tianeptine b'purità għolja.
Fil-qosor, il-metodu ta 'sintesi in situ ta' Tianeptine jinkludi passi multipli bħal reazzjoni tal-aċetal, reazzjoni tal-ossidu tal-etilene u aċilazzjoni, tnaqqis tal-karbonil u reazzjoni ta 'decarboxylation. Fil-proċess ta 'preparazzjoni attwali, huwa meħtieġ li jiġi żgurat il-kontroll tal-kundizzjonijiet ta' reazzjoni, l-użu ta 'katalizzaturi u l-purifikazzjoni tal-prodotti, sabiex jinkisbu prodotti Tianeptine ta' kwalità għolja.
2. Metodu ta 'sinteżi Giacomini:
Il-prinċipju ta' din is-sinteżi huwa li tirreaġixxi 5-chloro-thiophene-2-formyl chloride ma' bromoacetate biex tiġġenera 5-chloro-2-(2-bromoethoxy)-thiophene. 5-Kloro-2-({2-bromoethoxy)thiophene imbagħad jiġi reazzjoni mal-benzoate biex jipproduċi 5-chloro-2-({2-methoxyphenyl)-butanespironat. Dan il-kompost huwa idrolizzat biex jagħti Tianeptine.
Il-metodu sintetiku Giacomini huwa tip ta 'rotta sintetika komunement użata ta' Tianeptine, u l-prinċipju tar-reazzjoni kimika tiegħu huwa kif ġej:
1. Fil-preżenza ta 'aċidu sulfuriku, 2,5-dimethylaniline jirreaġixxi mal-perkarbonat tal-potassju biex jifforma dimethylaryl ketone.
2. Ir-reazzjoni ta 'kondensazzjoni Knoevenagel ta' dimethylaryl ketone u thiadiazole taħt il-katalisi ta 'aċidu sulfuriku tagħti 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoic acid.
3. L-aċidu 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenojku jgħaddi minn tnaqqis fl-idroġenazzjoni fil-preżenza tas-sodium borohydride biex jiġġenera Tianeptine.
Passi sintetiċi:
(1) Sinteżi ta 'dimethyl aril ketone:
(1.1) Poġġi 2,5-dimetilanilina u perkarbonat tal-potassju fi flixkun ta 'reazzjoni, żid ammont żgħir ta' aċidu sulfuriku, u ħawwad biex tħallat.
(1.2) Żid ammont kbir ta 'aċidu sulfuriku u jirreaġixxi għal sagħtejn taħt kontroll tat-temperatura. It-temperatura tar-reazzjoni għandha tinżamm f'madwar 0 gradi sa 5 gradi. Wara r-reazzjoni, inkiseb preċipitat aħdar tal-ħaxix bil-filtrazzjoni.
(1.3) Il-preċipitat ġie miżjud mal-kloroform, u rekristallizzat bl-etanol biex jinkisbu kristalli bojod bħal labra. Wara l-filtrazzjoni u t-tnixxif, inkiseb il-prodott dimethyl aril ketone.
(2) Sinteżi ta' 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoic acid:
(2.1) Żid dimethyl aril ketone u thiadiazole fis-cyclohexane u ħawwad biex tħallat.
(2.2) Żid ammont kbir ta 'aċidu sulfuriku u jirreaġixxi f'40 grad għal 30 minuta. Wara r-reazzjoni, imkessaħ għat-temperatura tal-kamra, il-brominazzjoni ġiet miżjuda separatament, u rreaġixxiet għal darb'oħra f'40 grad għal siegħa. Wara li r-reazzjoni tlestiet, inkiseb saff aħmar tal-karbonat tas-sodju.
(2.3) Is-saff aħmar tal-karbonat tas-sodju ġie ffiltrat biex jinkiseb il-prodott ta' 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoic acid.
(3) Sinteżi ta 'Tianeptine:
(3.1) Żid 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butenoic acid u sodium borohydride f'etanol u ħawwad biex tħallat.
(3.2) F'temperatura tal-kamra, id-dichloromethane ġie miżjud bil-mod qatra mas-soluzzjoni ta 'reazzjoni taħt taħwid kostanti, u rreaġixxa għal sagħtejn. It-tisħin għandu jitkompla matul il-proċess biex jiġi żgurat il-progress tar-reazzjoni.
(3.3) Wara li titlesta r-reazzjoni, l-aċidu idrokloriku dilwit jiġi miżjud qatra għal pH 2. Is-saff organiku ġie estratt b'n-hexane, u l-proċess ta 'estrazzjoni ġie ripetut diversi drabi biex jitneħħew l-impuritajiet. Imbagħad, is-solvent jitneħħa permezz ta 'filtrazzjoni biex jinkiseb il-prodott ta' Tianeptine.
3. Rotta Lundbeck:
Il-materjal tal-bidu tar-rotta Lundbeck huwa 2-(4-fluorophenyl)propanoic acid, li huwa sintetizzat permezz ta' reazzjonijiet ta' aċilazzjoni u riarranġament għal 5-metil-2-(4- fluworofenil)-4-phenyl -Ethyl 4,5-dihydrothiophene-3-carboxylate. Sussegwentement, dan l-ethyl carboxylate jiġi idroġenat biex jagħti etil 5-metil-2-(4-fluorofenil)-4-fenil-4,5-dihydrothiophene{{16 }}hydroxyacetate. Dan l-ethyl glycolate jgħaddi minn ċiklizzazzjoni taħt kundizzjonijiet alkalini biex jipproduċi Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams:
Dan il-metodu huwa bbażat fuq reazzjonijiet ta 'karbonilazzjoni. L-ewwel, 1,4-butanediol dipropionate u 3-amino-5-bromothiophene jgħaddu minn reazzjoni ta' kondensazzjoni fil-preżenza ta' DMF. Sussegwentement, il-kompost miksub wara d-deprotezzjoni huwa aċilat b'aċidu benżojku fil-preżenza ta 'karbonat tal-potassju. Fl-aħħarnett, dan il-prodott jgħaddi minn idroliżi u lattonizzazzjoni taħt kundizzjonijiet alkalini biex jagħti Tianeptine.
5. Metodu ta 'sinteżi ta' Rao S. Rapaka:
F'dan il-metodu, 5-bromo-2-thiophene oranġjo jirreaġixxi mas-sulfonyl chloride biex jiġġenera 5-bromo-2-sulfonyl chlorothiophene. Dan il-kompost imbagħad jirreaġixxi bl-aċidu benżojku f'DMF biex jagħti 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorothiophene. Imbagħad jirreaġixxi ma 'ethylenediamine f'temperatura għolja biex jifforma l-melħ tas-sodju ta' Tianeptine.
Agħti fil-qosor:
Tianeptine hija mediċina antidipressanti qawwija li tintuża ħafna mad-dinja kollha. Il-ħames metodi sintetiċi introdotti hawn fuq għandhom sorsi differenti ta 'intermedji u kundizzjonijiet ta' reazzjoni, kull wieħed bil-vantaġġi u l-iżvantaġġi tiegħu stess. Fost dawn, il-metodu ta 'sintesi in-situ għandu reazzjonijiet sempliċi u materja prima faċli biex tinkiseb; il-kwalità intermedja tar-rotta Lundbeck hija relattivament għolja, ir-rendiment huwa baxx, u jiġi ġġenerat ammont kbir ta 'skart; id-diffikultà ewlenija tar-rotta ta 'sinteżi ta' Alexander McClay Williams tinsab fir-reazzjoni f'diversi stadji; il-metodu ta 'sinteżi ta' Rao S. Rapaka Il-kwalità tas-sustanzi intermedji hija ogħla u teħtieġ preparazzjoni bir-reqqa, filwaqt li l-metodu Giaco Mni huwa aktar ikkumplikat, iżda jista 'jikseb rendimenti ogħla.