X'inhu l-Mekkaniżmu ta' Azzjoni ta' Pasireotide?

Pasireotide huwa sempliċi oriġinali ta 'somatostatin li kiseb ton ta' konsiderazzjoni fil-qasam tal-endokrinoloġija minħabba l-proprjetajiet farmakoloġiċi partikolari tiegħu u l-applikazzjonijiet mistennija fil-medikazzjoni. Il-funzjonijiet tiegħu bħala cyclohexapeptide inġinerija billi jorbot u jattiva r-riċetturi tas-somatostatin (SSTRs) f'diversi tessuti tal-ġisem. F'din l-entrata tal-blog, se nirriċerkaw is-sistema ta 'attività tal-prodott, b'kuntrast ma' dik ta' analogi oħra tas-somatostatin u naraw kif l-impatti ristorattivi tagħha jinkisbu bir-regolamentazzjoni tagħha ta 'mogħdijiet ta' mmarkar downstream u tirrestrinġi għal SSTRs.

Il-limitazzjoni u l-attivazzjoni tar-riċettur tas-somatostatin (SSTR) hija s-sistema essenzjali ta' azzjoni ta' pasireotide. L-SSTRs huma riċetturi akkoppjati mal-proteini G (GPCRs) li huma ċċirkolati b'mod wiesa' kollha minn diversi tessuti, inkluż il-qafas protett, il-frixa, il-lott gastrointestinali u l-organu pitwitarju. Il-ħames sottotipi ta 'SSTRs huma SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, u SSTR5. Hemm kapaċità fiżjoloġika distinta u trasport tat-tessuti għal kull wieħed minn dawn is-sottotipi.

Pasireotide għandu żoni ta 'saħħa għal SSTRs 1, 2, 3, u 5. Barra minn hekk, jippossjedi bosta proprjetajiet li jirrestrinġu. Optreotide u lanreotide, żewġ analogi addizzjonali tas-somatostatin, fuq livell bażiku ħafna jingħaqdu ma' SSTR2. Aċċettat huwa estremament konvinċenti fil-ġestjoni ta 'kundizzjonijiet newroendokrinali speċifiċi bħall-marda ta' Cushing u l-akromegalija minħabba l-profil estensiv li jillimita r-riċettur.

Meta l-prodott jorbot ma 'SSTRs, jibdel il-varjetà tar-riċettur, jappoġġa l-proteini G relatati, speċjalment il-familja Gi/o, li hija bla saħħa għall-velenu tal-pertussis. Is-sintetiku li huwa f'riskju għat-titjib tal-AMP ċikliku (cAMP), it-tieni dispaċċ bażiku miġbud bi proċessi ta 'ċelluli differenti, huwa kkontrollat ​​meta jinbdew il-proteini Gi/o.

It-tnaqqis ta 'Pasireotide fil-livelli ta' cAMP b'mod kbir għandu impatt fuq is-sustanza taċ-ċelluli newroendokrinali u l-ħruġ tal-peptidi. L-emissjoni ta 'kimika adrenokortikotropika (ACTH) miċ-ċelloli kortikotrofi pitwitarji, li hija l-kawża primarja tal-produzzjoni żejda tal-kortisol tal-marda ta' Cushing, fil-fatt titnaqqas mill-prodott. Simili għal kif jirregola l-ħruġ tal-ormon tat-tkabbir (GH) u l-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina (IGF-1) fuq ċelluli somatotrofi, li huma disregolati fl-akromegalija, jeħel ma' SSTR2, SSTR3, u SSTR5.

Il-limitazzjoni tal-prodott għal SSTRs tista' possibbilment taġġusta l-multiplikazzjoni taċ-ċelluli, l-apoptożi, u r-rilaxx tas-sustanza. Intwera biex iwaqqaf iż-żieda ta 'ċelluli ta' avvanz differenti, inklużi dawk minn kanċer newroendokrini, mard tas-sider u tal-prostata, żviluppi ta 'ħsara newroendokrinali, u adenomi pitwitarji. Dan l-impatt antiproliferattiv huwa maħsub li jinġieb mir-rikonoxximent tal-qbid taċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-apoptosi kif ukoll it-trażżin tal-mogħdijiet ta’ tkabbir tal-fatturi ta’ avvanz bħall-mogħdijiet tal-proteina kinase ordnata minn mitoġenu (MAPK) u phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) .

Barra minn hekk, intwera li l-inibizzjoni ta 'SSTRs ta' Pasireotide għandha effett immunomodulatorju, li jissuġġerixxi li jista 'jkun aktar effettiv bħala trattament għal xi kundizzjonijiet. Firxa wiesgħa ta 'ċelluli sikuri, inklużi monoċiti, limfoċiti, u makrofaġi, jesprimu SSTRs. Jista 'jibda SSTRs, li jistgħu jimmodifikaw il-kapaċità ta' ċelloli reżistenti u jkopru l-ħolqien ta 'ċitokini li jweġġgħu.

Fil-konklużjoni,PasireotideL-effetti ta 'benefiċċju huma primarjament minħabba l-kapaċità tagħha li torbot mar-riċetturi tas-somatostatin, partikolarment SSTR1, SSTR2, SSTR3, u SSTR5, permezz ta' varjetà ta 'mekkaniżmi, inklużi immunomodulazzjoni, inibizzjoni ta' emissjoni kimika, apoptożi u modifika tat-tkabbir. Bħala riżultat tal-profil wiesa 'tagħha li jirrestrinġi r-riċetturi, huwa aktar vijabbli fit-trattament ta' ftit problemi newroendokrinali. B'dan il-mod, jista 'jkun utli f'kundizzjonijiet varji differenti li fihom SSTRs huma maqfula mal-patoġenesi tal-mard.

Meta l-pasireotide jorbot mar-riċetturi tas-somatostatin (SSTRs), iseħħ progressjoni ta' okkażjonijiet ta' indikazzjoni li jirriżultaw, li fl-aħħar jintervjenu l-impatti ristorattivi tal-medikazzjoni. Hemm diversi kurrieri intraċellulari, kinases, u fatturi ta 'rekord involuti ma' dawn il-mogħdijiet ta 'marka differenti u kumplessi. Se neżaminaw il-mogħdijiet ewlenin ta 'sinjalazzjoni downstream ta' Pasireotide u l-effetti tagħhom fuq il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tal-mediċina f'din it-taqsima.

Wieħed mill-modulaturi tas-sinjalar primarji li juża l-prodott huwa l-passaġġ AMP ċikliku (cAMP). Kif intqal qabel, jorbot ma 'SSTRs u jattiva l-proteini Gi/o, inaqqas il-livelli ta' cAMP intraċellulari u jinibixxi adenylyl cyclase. It-tnaqqis fil-cAMP essenzjalment jinfluwenza proċessi differenti taċ-ċelluli, inkluż ir-rilaxx tas-sustanza, id-duplikazzjoni taċ-ċelluli, u l-enunzja tal-kwalità.

Huwa joħnoq l-emissjoni ta 'ACTH u GH fiċ-ċelloli newroendokrini, pereżempju, kortikotrofi pitwitarji u somatotrofi, billi tfixkel l-immarkar ta' cAMP. Dan jitwettaq billi jinbidlu diversi effetturi downstream ta 'cAMP, bħal proteina kinase A (PKA) u proteini kummerċjali mibdija b'cAMP direttament (Epacs). Minħabba li jinibixxi PKA u Epacs, għandu impatt fuq il-mudelli tal-espressjoni tal-ġeni f'dawn iċ-ċelloli kif ukoll is-soppressjoni tas-sintesi u r-rilaxx tal-ormoni.

Mogħdija oħra enormi ta' salut mibdula minnha hija l-mogħdija tal-proteina kinażi mbuttata minn mitoġenu (MAPK). Il-mogħdija tal-MAPK, regolatur ewlieni tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli, id-divrenzjar u s-sopravivenza, ġiet marbuta ma 'bosta disturbi neoplastiċi u infjammatorji. Intwera li jorbot ma 'SSTRs, jinibixxi l-attivazzjoni ta' Raf, MEK, u ERK kinases u komponenti oħra tal-mogħdija MAPK.

F'varjetà ta 'ċelluli tal-kanċer, l-effetti antiproliferattivi u apoptotiċi ta' Pasireotide huma msaħħa bl-inibizzjoni tiegħu tal-mogħdija MAPK. Pereżempju, il-ħabi tal-prodott tal-marka MAPK intwera li jrażżan il-moviment taċ-ċiklu taċ-ċelluli u jħaddem l-apoptożi fl-adenomi pitwitarji, li jirriżulta f'inibizzjoni tat-tkabbir u riżultati kliniċi. Bl-istess mod, il-kapaċità ta 'Pasireotide li jnaqqas it-tkabbir tal-kanċer u jtejjeb l-effikaċja ta' trattamenti approvati oħra ġiet imfixkla mill-kapaċità tiegħu li jibbilanċja l-mogħdija MAPK f'kanċer newroendokrinali.

Minkejja l-mogħdijiet cAMP u MAPK, ir-restrizzjoni ta' Pasireotide għal SSTRs tista' bl-istess mod tibbilanċja l-mogħdija ta' phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). L-attivazzjoni tal-mogħdija PI3K-kontrollur fundamentali addizzjonali tal-iżvilupp taċ-ċelluli, id-diġestjoni u r-reżistenza - ġiet marbuta ma 'varjetà ta' mard u kwistjonijiet metaboliċi. Ġie esebit li jrażżan il-mogħdija PI3K f'assortiment ta 'tipi ta' ċelluli, inklużi ċelluli newroendokrinali u tal-kanċer pitwitarju.

Ir-regolamentazzjoni tal-prodott tal-mogħdija PI3K għandha implikazzjonijiet sinifikanti għall-effetti metaboliċi u antitumorali tagħha. Fl-adenomi pitwitarji, pereżempju, il-kisja ta 'PI3K li tiddikjara li ntwera li tfassal mill-ġdid is-suffiċjenza tal-inibituri tal-mTOR, li tipprovoka moħbi ta' żvilupp aktar sinifikanti u tnaqqas ir-riżultati kliniċi. L-inibizzjoni tal-prodott tal-mogħdija PI3K fil-frixa jista 'jkollha effetti addizzjonali fuq id-diġestjoni tal-glukożju u r-rilaxx tal-insulina, iżda l-fatturi preċiżi jibqgħu misteru.

PasireotideL-irbit ma' SSTRs jista' jaffettwa proċessi ċellulari oħra u mogħdijiet ta' sinjalar bħas-sinjalar tal-kalċju, l-attività tal-kanal tal-joni, u r-riorganizzazzjoni taċ-ċitoskeletri. Dawn l-effetti varji jikkontribwixxu għall-effetti plejotropiċi tal-prodott f'diversi tessuti u kuntesti ta 'mard.

Il-bilanċ ta 'diversi mogħdijiet ta' indikazzjoni downstream, inklużi l-mogħdijiet cAMP, MAPK, u PI3K, jikkostitwixxi l-komponent ta 'attività tal-prodott. Bħala riżultat tal-inibizzjoni ta 'Pasireotide ta' dawn il-mogħdijiet, għadd ta 'effetti ċellulari huma indotti, inkluż bidla fil-metaboliżmu, tnaqqis fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli, żieda fl-apoptożi, u tnaqqis fis-sekrezzjoni tal-ormoni. L-utilità ta 'Pasireotide u l-iżvilupp ta' trattamenti ġodda għal kundizzjonijiet newroendokrinali u sitwazzjonijiet oħra li fihom l-SSTRs għandhom rwol sinifikanti jeħtieġu fehim sħiħ tar-relazzjoni kkomplikata bejn dawn il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni u l-funzjonijiet espliċiti tat-tessuti tagħhom.

Pasireotide hija waħda mill-ħafna mediċini li huma kkunsidrati bħala analogi tas-somatostatin. Octreotide u lanreotide huma żewġ membri oħra ta 'dan il-grupp. Filwaqt li dawn ir-rimedji jaqsmu ftit kwalitajiet komparabbli fl-arranġament tal-azzjoni tagħhom, hemm differenzjazzjonijiet kritiċi li jpoġġuha għall-ġenb u huma l-bażi tal-profil ta 'appoġġ notevoli tagħha. F'dan is-segment, aħna ser nikkuntrastaw is-sistema ta 'attività tal-prodott ma' dik ta 'analogi oħra tas-somatostatin u niddiskutu x'jistgħu jfissru dawn id-distinzjonijiet għall-applikazzjoni klinika tagħhom.

Il-profili li jillimitaw ir-riċetturi tal-prodott u analogi oħra tas-somatostatin huma d-differenzjazzjoni essenzjali. Octreotide u lanreotide, l-analogi tas-somatostatin tal-ewwel ġenerazzjoni, primarjament jeħlu ma' SSTR2, b'affinità aktar baxxa għal SSTR3 u SSTR5. Min-naħa l-oħra, għandha firxa ħafna usa 'ta' siti ta 'rbit u affinità għolja għal SSTR1, SSTR2, SSTR3, u SSTR5.

L-adegwatezza ristorattiva tal-prodott u l-komponent tal-attività huma affettwati b'mod sinifikanti mill-profil wiesa' li jirrestrinġi r-riċettur. Pasireotide, b'kuntrast ma 'analogi ta' somatostatin aktar speċifiċi, jista 'jeżerċita effetti inibitorji aktar b'saħħithom u aktar komprensivi fuq l-iskarigu kimiku u l-iżvilupp tal-kanċer billi jiffoka fuq diversi sottotipi SSTR. F'kundizzjonijiet bħall-mard ta 'Cushing u l-akromegalija, fejn diversi sottotipi SSTR huma assoċjati mal-patoġenesi tal-mard, dan huwa partikolarment sinifikanti.

Pereżempju, l-adenomi kortikotrofi fil-marda ta' Cushing fihom livelli elevati ta' SSTR5, li fil-fatt mhuwiex indikat minn octreotide jew lanreotide. Jrażżan b'mod effettiv is-sekrezzjoni ta 'ACTH u jinnormalizza l-livelli ta' kortisol f'numru sinifikanti ta 'pazjenti bil-marda ta' Cushing li jew fallew jew ma jistgħux jgħaddu minn kirurġija minħabba l-affinità għolja tiegħu għal SSTR5. Din il-vijabbiltà mtejba intweriet fi studji kliniċi preliminari, fejn il-prodott qabeż trattament falz u trattamenti kliniċi oħra f'termini ta 'eżiti.

L-adenomi somatotrofi bl-istess mod jesprimu bosta sottotipi SSTR, inklużi SSTR2, SSTR3, u SSTR5, fl-akromegalija. Għalkemm octreotide u lanreotide jistgħu jbaxxu l-livelli ta' GH u IGF-1 f'ħafna nies b'akromegalija, hemm ċans li xi wħud isiru reżistenti għat-trattament jew jieqfu jieħdu kollha flimkien. L-istudju ta’ PAOLA jissuġġerixxi li l-profil usa’ tiegħu ta’ rbit tar-riċetturi jista’ jgħin lil dawn il-pazjenti jegħlbu r-reżistenza u jtejbu l-kontroll bijokimiku.

Il-profil li jirrestrinġi r-riċetturi aktar estensiv ta' Pasireotide jista' bl-istess mod jagħti benefiċċji fir-rigward tal-impatti antiproliferattivi u kontra t-tumur tiegħu, minkejja l-vijabbiltà aħjar tiegħu fil-kontroll tal-emissjoni kimika. Permezz ta 'żero fuq diversi sottotipi SSTR, tista' taġġusta firxa akbar ta 'mogħdijiet ta' haling downstream ġibdu b'titjib taċ-ċelluli u perseveranza, simili għall-mogħdijiet MAPK u PI3K. Dan jista 'jkollu impatt fuq kemm jista' jippromwovi l-apoptożi u jwaqqaf it-tkabbir tat-tumur kemm f'tumuri newroendokrini kif ukoll mhux newroendokrini.

Fi kwalunkwe każ, huwa imperattiv li jiġi osservat li l-profil akbar ta 'limitazzjoni tar-riċettur tal-prodott jista' bl-istess mod ikun konness ma' profil ieħor ta 'impatt koinċidenti li jispikka minn analogi oħra tas-somatostatin. L-aktar differenza ovvja hija r-riskju akbar ta 'ipergliċemija u dijabete mellitus ta' Pasireotide. Dan huwa aċċettat li jkun riżultat dirett tal-prolivity għolja tal-prodott għal SSTR5, li huwa mwassal fiċ-ċelloli beta tal-frixa u jistenna taqsima fir-rilaxx tal-insulina. Billi jinibixxi s-sekrezzjoni ta' l-insulina, jista' jikkawża jew jaggrava l-ipergliċemija, li jeħtieġ monitoraġġ u ġestjoni bir-reqqa tal-livelli tal-glukożju fid-demm waqt it-trattament.

Minħabba l-irbit aktar speċifiku tagħhom ma 'SSTR2, octreotide u lanreotide, min-naħa l-oħra, għandhom profil metaboliku aktar favorevoli u huma inqas probabbli li jikkawżaw ipergliċemija. Meta wieħed iqis l-istatus gliċemiku tal-kejl tal-pazjenti individwali u fatturi oħra ta 'riskju, din id-differenza fil-profili tal-effett tista' tagħmilha aktar faċli li tagħżel somatostatin.

Meta wieħed iqis kollox,PasireotideIs-sistema ta 'attività ta' 's tvarja minn dik ta' analogi oħra ta 'somatostatin bażikament minħabba l-parzjalità aktar prominenti tagħha għal profili li jirrestrinġu riċetturi SSTR1, SSTR2, SSTR3, u SSTR5. Minħabba li timmira firxa usa 'ta' sottotipi SSTR, hija aktar effettiva biex tikkontrolla s-sekrezzjoni tal-ormoni u tinibixxi t-tkabbir tat-tumur, speċjalment meta jkunu involuti diversi sottotipi SSTR. Fi kwalunkwe każ, l-effetti sekondarji inequivocabbli tal-medikazzjoni, speċjalment il-logħob tal-ażżard estiż ta 'ipergliċemija, huma addizzjonalment affettwati mill-profil aktar estensiv li jirrestrinġi r-riċetturi. Il-fehim ta 'dawn il-kwalifiki huwa ħażin għall-ġbir tas-somatostatin bażiku l-aktar raġonevoli għal pazjenti individwali u l-aġġornament tar-riżultati tat-trattament filwaqt li jirrestrinġu l-effetti opposti.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Studju ta' 12-xahar fażi 3 ta' pasireotide fil-marda ta' Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide versus kura kontinwa b'octreotide jew lanreotide f'pazjenti b'akromegalija kkontrollata b'mod mhux adegwat (PAOLA): prova randomised, fażi 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Ligands tar-riċetturi tas-somatostatin u reżistenza għat-trattament fl-adenomi pitwitarji. Ġurnal tal-Endokrinoloġija Molekulari, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: peptidomimetiku ġdid tas-somatostatin b'irbit wiesa' tar-riċettur ta' fattur li jinibixxi r-rilaxx tas-somatotropin (SRIF) u profil antisekretorju uniku. Ġurnal Ewropew tal-Endokrinoloġija, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). L-attività funzjonali ta 'l-analogu multiligand SOM230 f'sottotipi ta' riċetturi ta 'somatostatin rikombinanti uman tappoġġja l-utilità tagħha f'tumuri newroendokrinali. Newroendokrinoloġija, 80 (Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Effikaċja u sigurtà ta 'pasireotide ta' darba fix-xahar fil-marda ta 'Cushing: prova klinika ta' 12-il xahar. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Ipergliċemija indotta minn pasireotide f'pazjenti bil-marda ta' Cushing jew akromegalija. Pituitary, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Ipergliċemija assoċjata ma' pasireotide: riżultati minn studju mekkanistiku f'voluntiera b'saħħithom. Il-Ġurnal tal-Endokrinoloġija Klinika u l-Metaboliżmu, 98(8), 3446-3453.