X'inhi l-indikazzjoni ta' Pasireotide?

Pasireotide huwa analogu ġdid tas-somatostatin li kiseb attenzjoni sinifikanti fil-qasam tal-endokrinoloġija għall-proprjetajiet farmakoloġiċi uniċi tiegħu u l-applikazzjonijiet terapewtiċi potenzjali. Bħala cyclohexapeptide sintetiku, Pasireotide jeżerċita l-effetti tiegħu billi jorbot u jattiva r-riċetturi tas-somatostatin (SSTRs) f'diversi tessuti madwar il-ġisem. Dan il-blog post se jesplora l-indikazzjonijiet ewlenin tal-prodott, billi jiffoka fuq l-użu tiegħu fit-trattament tal-marda ta 'Cushing, akromegalija, u tumuri newroendokrinali.

Kimika adrenokortikotropika (ACTH) li tarmi adenoma pitwitarja tikkawża emissjoni ta 'cortisol ogħla fil-marda ta' Cushing, kwistjoni endokrinali mhux komuni. Ħafna effetti sekondarji, pereżempju, żieda fil-piż, għeja, nuqqas fil-muskoli, pressjoni għolja, u irregolaritajiet metaboliċi, jirriżultaw mill-livelli ogħla ta 'cortisol. Ħarġet bħala għażla promettenti għat-trattament tal-marda ta 'Cushing, partikolarment għal pazjenti li fallew jew li huma ineliġibbli għal trattament mediku.

Ir-raġonevolezza tal-prodott fil-marda ta 'Cushing intweriet f'koppja ta' elementi fundamentali kliniċi. Fi studju pivotali tal-fażi III, qabeż il-plaċebo billi naqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta 'cortisol ħieles fl-awrina (UFC), indikatur kruċjali tal-attività tal-marda. 162 pazjent bil-marda ta' Cushing kostanti jew ripetittiva wara proċedura medika jew għal darba oħra pazjenti li għalihom ma kinitx ssuġġerita proċedura medika ġew imfakkra għar-reviżjoni. Kull pazjent irċieva jew 600 mg jew 900 mg ta' pasireotide darbtejn kuljum jew plaċebo. F'nofs sena, 15% tal-pazjenti fil-pakkett Pasireotide 600 ug u 26% fil-pakkett 900 ug kisbu normalizzazzjoni UFC, spikkaw minn 0% fil-pakkett ta 'trattament phony.

L-effikaċja u s-sigurtà fit-tul ta' Pasireotide fil-marda ta' Cushing kienu s-suġġett ta' studji ta' estensjoni. Fi studju ta' segwitu ta' 5-sena tal-prova tal-fażi III, 35% tal-pazjenti kkurati b'Pasireotide kisbu normalizzazzjoni sostnuta tal-UFC, bi żmien medjan għall-ewwel normalizzazzjoni tal-UFC ta' 5.5 xhur. L-enfasi wriet ukoll titjib sinifikanti fis-sinjali u s-sintomi kliniċi tal-marda ta 'Cushing, bħal telf ta' piż, pressjoni tad-demm aktar baxxa, u sodisfazzjon personali akbar.

Il-prodott jista' jaffettwa b'mod siewi t-tħabbil metaboliċi u kardjovaskulari relatati mal-mard ta' Cushing minkejja l-impatti immedjati tiegħu fuq il-ħruġ tal-kortisol. Cortisol overflow jista 'jinċita reżistenza għall-insulina, dislipidemija, u bet kardjovaskulari estiż. Billi jinnormalizza l-livelli ta 'cortisol, jista' jgħin fil-ħolqien addizzjonali ta 'assimilazzjoni tal-glukożju, profili tal-lipidi, u prosperità kardjovaskulari f'pazjenti bil-marda ta' Cushing.

Il-fondness għoli tal-prodott għas-sottotip 5 tar-riċettur tas-somatostatin (SSTR5), li huwa kkomunikat b'mod eċċezzjonali f'adenomi pitwitarji li jxerrdu l-ACTH, huwa maħsub li huwa l-komponent li bih huwa qawwi fil-marda ta 'Cushing. Joffri approċċ speċifiku għall-ġestjoni ta 'din il-kundizzjoni diffiċli billi jiffoka speċifikament fuq SSTR5, li għandu l-abbiltà li joħnoq severament l-emissjoni ta' ACTH u tistandardizza l-livelli ta 'cortisol.

Huwa bażiku li wieħed josserva li filwaqt li hija deċiżjoni ta 'trattament b'saħħitha għall-kontaminazzjoni ta' Cushing, tista 'ma tkunx adattata għall-pazjenti kollha. L-aktar konsegwenza mdewma perċepita b'mod wiesa' relatata ma' Pasireotide hija l-ipergliċemija, li sseħħ fid-dawl tal-effett inibitorju tagħha fuq ir-rilaxx tal-insulina. Waqt it-trattament tal-prodott, jista 'jkun meħtieġ monitoraġġ bir-reqqa tal-livelli ta' glukożju fid-demm u proċeduri ta 'amministrazzjoni xierqa, bħal bdil ta' porzjonijiet jew bidu ta 'mediċini antidijabetiċi.

Fil-qosor,Pasireotidewera effikaċja sinifikanti fit-trattament tal-marda ta' Cushing, billi pprovdiet alternattiva importanti lill-pazjenti li fallew jew li huma ineliġibbli għal trattament mediku. L-istrument ta 'moviment assenjat tiegħu, medjat permezz tal-bidu ta' SSTR5, jikkunsidra moħbi solidu ta 'rilaxx ta' ACTH u normalizzazzjoni tal-livelli ta 'cortisol. Għalkemm l-amministrazzjoni tal-ipergliċemija indotta minn Pasireotide teħtieġ konsiderazzjoni bir-reqqa, il-benefiċċji fit-tul tagħha għat-titjib tar-riżultati kliniċi u l-għoti ta 'sodisfazzjon personali lill-pazjenti bil-marda ta' Cushing għandhom għeruq sodi.

Emissjoni eżorbitanti ta 'żvilupp kimiku (GH), tipikament ikkawżata minn adenoma pitwitarja li tinxtered GH, hija problema endokrinali waħda interessanti magħrufa bħala acomegalia. Il-punti ewlenin tat-trademark tal-akromegalija, bħal idejn u saqajn akbar, elementi tal-wiċċ oħxon, u inkonvenjenzi ewlenin bħad-dijabete u l-infezzjoni kardjovaskulari, jinkisbu permezz tal-ħolqien estiż ta' fattur ta' avvanz 1 simili għall-insulina (IGF-1). ikkunsidrat bħala trattament potenzjali għall-akromegalija, partikolarment għal individwi li ma jistgħux jieħdu jew li huma eċċessivament delikati għal analogi standard tas-somatostatin bħal octreotide u lanreotide.

L-effettività tal-prodott fit-trattament tal-akromegalija ġiet evalwata f'numru ta' provi kliniċi. Kien ikkuntrastat mat-tkomplija tat-trattament b'octreotide jew lanreotide f'pazjenti b'akromegalija kkontrollata b'mod defiċjenti fl-istudju PAOLA ta' stadju III. Ġew imfakkra għar-reviżjoni 198 pazjent li kienu ilhom fuq octreotide jew lanreotide għal xi mkien madwar nofs sena li għadhom ma wettqux kontroll bijokimiku (livelli ta' GH taħt 2.5 g/L u livelli tipiċi ta' IGF-1). Il-pazjenti ġew randomised biex jieħdu jew Pasireotide 40 mg jew 60 mg minn xahar għal xahar jew komplew bil-kura b'octreotide jew lanreotide fl-aktar segment sinifikanti perseverat.

F'nofs sena, il-kontroll bijokimiku nkiseb fi 15.4% tal-pazjenti fil-pakkett ta' 40 mg ta' Pasireotide u 20}.0% fil-pakkett ta' 60 mg, diverġenza minn 0% fil-mazz ta' referenza qawwija. . Bl-istess mod wera tnaqqis ġiganteski fil-livelli ta' GH u IGF-1, kif ukoll disinni mill-ġdid fl-effetti ta' wara tal-akromegalija u miżuri ta' twettiq individwali. Il-vijabbiltà superjuri ta' Pasireotide meta mqabbla mat-trattament b'octreotide jew lanreotide u l-potenzjal veru tiegħu bħala għażla ta' restawr importanti għal pazjenti b'akromegalija kkontrollata b'mod mhux adegwat huma appoġġjati mill-vijabbiltà superjuri tiegħu.

PasireotideIl-profil usa' ta' rbit tar-riċettur tas-somatostatin minn dak ta' analogi oħra tas-somatostatin huwa maħsub li huwa r-raġuni għall-effettività tiegħu fl-akromegalia. , SSTR2, SSTR3, u SSTR5. billi l-octreotide u l-lanreotide jingħaqdu ma' SSTR2 fuq livell fundamentali. Iż-żieda fil-vijabbiltà tagħha fit-trażżin tal-livelli ta' GH u IGF-1, kif ukoll il-kapaċità tagħha li tegħleb ir-reżistenza għal trattamenti nominati SSTR2-, tista' tkun megħjuna minn tiegħu profil estensiv li jirrestrinġi r-riċetturi.

Minbarra l-effetti tiegħu fuq is-sekrezzjoni tal-ormoni, jista 'jkollu wkoll effetti antiproliferattivi diretti fuq iċ-ċelloli tat-tumur pitwitarju. Huwa possibbli li l-attivazzjoni ta 'sottotipi ta' riċetturi multipli minn riċetturi ta 'somatostatin, li huma magħrufa li jirregolaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-apoptożi, hija r-raġuni li hija kapaċi tikkontrolla t-tkabbir tat-tumur u possibilment tnaqqas id-daqs tat-tumur f'xi pazjenti b'akromegalija.

Iżda meta tintuża biex tikkura l-akromegalija, huwa importanti li wieħed jaħseb dwar l-effetti sekondarji possibbli. Bħal meta kien użat biex jikkura l-marda ta 'Cushing, l-effett sekondarju l-aktar ovvju huwa riskju akbar ta' dijabete mellitus u ipergliċemija. Dan huwa aċċettat li huwa riżultat dirett tal-effett inibitorju ta' Pasireotide fuq il-ħruġ tal-insulina, interċedut permezz tal-proklvità għolja tiegħu għal SSTR5 mogħtija fuq iċ-ċelloli beta tal-frixa. Sabiex tittratta b'suċċess l-akromegalija bil-prodott, huwa essenzjali li tissorvelja bir-reqqa l-livelli ta 'glukożju fid-demm u tuża strateġiji ta' ġestjoni xierqa.

Fil-ħarsa ġenerali, tista 'tkun deċiżjoni ta' trattament b'saħħitha għall-organizzazzjoni ta 'akromegalija, partikolarment f'pazjenti li ma kisbux kontroll togħma b'analogi standard tas-somatostatin. Il-vijabbiltà mtejba tagħha biex joħnoq il-livelli ta' GH u IGF-1 u tikkontrolla l-iżvilupp tal-kanċer tista' tissaħħaħ permezz tal-profil ta' restrizzjoni tar-riċettur ta' somatostatin estiż tiegħu u l-effetti antiproliferattivi potenzjali. Madankollu, iż-żieda fir-riskju ta' ipergliċemija ta' Pasireotide għandha tiġi kkunsidrata u mmaniġġjata bir-reqqa sabiex jitjiebu r-riżultati tal-pazjenti.

Tumuri newroendokrini, jew NETs, ​​huma varjetà ta 'neoplażmi li joriġinaw minn ċelloli newroendokrinali li jinstabu fil-ġisem kollu. Ħafna effetti sekondarji u disturbi kliniċi jistgħu jirriżultaw mill-kapaċità ta 'dawn it-tkabbiriet li jarmu kimiċi u peptidi differenti. L-analogi tas-somatostatin intużaw ħafna biex jikkontrollaw is-sintomi u jwaqqfu t-tkabbir tat-tumur fin-NETs. Minħabba l-profil distintiv ta' rbit tar-riċettur u l-proprjetajiet farmakoloġiċi tiegħu, ħareġ bħala għażla potenzjali ta' trattament għan-NETs.

Diversi preliminari kliniċi għandhom rwol tal-prodott analizzat fit-trattament tan-NETs. Pazjenti b'NETs avvanzati li kienu esperjenzaw moviment ta' mard jew ħsara mhux xierqa fuq octreotide ta' porzjon standard ġew evalwati f'reviżjoni ta' stadju II għall-prodott. Ir-rata ta' kontroll tat-tumur wara sitt xhur, li kienet definita bħala rispons sħiħ, rispons parzjali, jew marda stabbli, kienet l-endpoint primarju. Il-pazjenti ħadu 600 mg jew 900 mg ta' Pasireotide darbtejn kuljum. Ir-reviżjoni wriet il-mod kif tista 'tiġi utilizzata biex tikkura NETs avvanzati b'pass ta' kontroll tal-kanċer ta '81% u reżistenza ħielsa tal-moviment tan-nofs ta' 11-il xahar.

Huwa possibbli li l-effettività tal-prodott fin-NETs hija relatata mal-profil wiesa' ta' rbit tar-riċettur tas-somatostatin u l-affinità għolja tiegħu għal SSTR1, SSTR2, SSTR3 u SSTR5. l-impatti antiproliferattivi u antisekretorji prevalenti tal-prodott jistgħu jkunu minħabba l-kapaċità tiegħu li jiffoka fuq bosta sottotipi ta' riċetturi tas-somatostatin f'ħafna NETs b'kuntrast ma' analogi aktar speċifiċi tas-somatostatin.

Minbarra l-effetti immedjati tiegħu fuq iċ-ċelloli tal-kanċer, jista 'jkollu wkoll proprjetajiet immunomodulatorji u anti-anġjoġeniċi, li jikkontribwixxu għall-effett antitumorali tiegħu. L-ordni ta' pasireotide tar-riċetturi tas-somatostatin, li jinstabu fuq ċelluli sikuri differenti, tista' tbiddel ir-reazzjonijiet reżistenti u tfixkel id-disturb li jmexxi l-iżvilupp. Billi jinibixxi l-produzzjoni tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF), medjatur importanti tal-anġjoġenesi tat-tumur, intwera wkoll li jnaqqas it-tkabbir tat-tumur u l-metastasi.

Jista' jiġi utilizzat b'modi addizzjonali milli bl-istess mod bħala speċjalista solitarju biex jittratta n-NETs. Strateġiji ta' terapija kombinata li jinvolvu l-prodott u aġenti oħra mmirati, bħal everolimus, inibitur mTOR, jew bevacizumab, antikorp anti-VEGF, urew riżultati promettenti fi studji prekliniċi. Dawn il-metodoloġiji s'issa qed jiġu esplorati f'preliminarji kliniċi. Sabiex jinkisbu effetti sinerġistiċi kontra t-tumur u jegħlbu komponenti potenzjali ta 'oppożizzjoni, dawn l-approċċi ta' taħlita jippjanaw li jutilizzaw is-sistemi korrelattivi ta 'attività ta' speċjalisti varji.

Xorta waħda, l-użu tal-prodott fit-trattament tan-NETs mhuwiex mingħajr sfidi. Bħal indikazzjonijiet oħra, l-aktar effett sekondarju ovvju huwa riskju akbar ta 'dijabete mellitus u ipergliċemija. Dan huwa speċjalment importanti għal pazjenti b'NETs minħabba li dawn il-kanċers spiss jikkawżaw diffikultà biex jiddiġerixxu l-glukożju u żieda fir-reżistenza għall-insulina. Monitoraġġ bir-reqqa tal-glukożju fid-demm, għażla tal-pazjenti t-tajba, u strateġiji ta 'ġestjoni proattivi huma essenzjali biex jitnaqqsu l-effetti ta' ipergliċemija indotta minn Pasireotide f'pazjenti NET.

Barra minn hekk, id-dożaġġ u l-iskeda tal-prodott li jaħdem l-aħjar biex jikkura NETs għadhom ma ġewx stabbiliti għal kollox. Ġew żviluppati pjanijiet li jaħdmu fit-tul biex iqisu organizzazzjoni inqas frekwenti u ħadmu fuq akkomodazzjoni persistenti, filwaqt li r-reviżjoni tal-istadju II utilizzat dożaġġ darbtejn kuljum. Hemm bżonn ta' aktar investigazzjoni dwar il-vijabbiltà u s-saħħa fit-tul ta' dawn id-definizzjonijiet fir-rigward tat-trattament NET.

Kollox f 'Kollox,Pasireotidehija għażla ta 'trattament potenzjali għal pazjenti b'mard avvanzat jew moderat peress li wriet garanzija fit-trattament ta' tkabbir newroendokrinali. Il-mekkaniżmi numerużi ta 'azzjoni tiegħu, inklużi l-effetti antiproliferattivi, antisekretorji, immunomodulatorji u anti-anġjoġeniċi tiegħu, kif ukoll il-profil estensiv ta' rbit tar-riċettur tas-somatostatin, jistgħu jammontaw għall-effettività tiegħu f'dan l-ambjent. Indipendentement, l-aħjar użu tal-prodott fl-organizzazzjoni tan-NETs, ​​inkluża l-assigurazzjoni tal-pazjent, il-proċeduri tad-dożaġġ, u l-movimenti tat-taħlita mill-qrib, jeħtieġ aktar approvazzjoni klinika. Fit-trattament ta' pazjenti b'NETs, ​​il-kontroll tal-ipergliċemija indotta minn Pasireotide għadu kunċett importanti.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Studju ta' 12-xahar fażi 3 ta' pasireotide fil-marda ta' Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Trattament fit-tul tal-marda ta' Cushing b'pasireotide: 5-sena riżultati minn studju ta' estensjoni open-label ta' prova ta' Fażi III. Endokrinali, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide versus kura kontinwata b'octreotide jew lanreotide f'pazjenti b'akromegalija kkontrollata b'mod inadegwat (PAOLA): prova randomised, fażi 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotide (SOM230) juri effikaċja u tollerabilità fit-trattament ta' pazjenti b'tumuri newroendokrinali avvanzati refrattarji jew reżistenti għal octreotide LAR: riżultati minn studju ta' fażi II. Kanċer relatat mal-endokrinali, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Studju ta' Fażi III ta' rilaxx fit-tul ta' pasireotide f'pazjenti b'tumuri newroendokrinali metastatiċi u sintomi karċinojdi refrattarji għall-analogi ta' somatostatin disponibbli. Disinn, Żvilupp u Terapija tad-Droga, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Prova klinika ta' Fażi II ta' rilaxx fit-tul ta' pasireotide f'pazjenti b'tumuri newroendokrinali metastatiċi. Kanċer relatat mal-endokrinali, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Ipergliċemija indotta minn pasireotide f'pazjenti bil-marda ta' Cushing jew akromegalija. Pituitary, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotide: trattament ġdid għal pazjenti b'akromegalija. Disinn, żvilupp u terapija tad-droga, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). L-attività funzjonali ta 'l-analogu multiligand SOM230 f'sottotipi ta' riċetturi ta 'somatostatin rikombinanti uman tappoġġja l-utilità tagħha f'tumuri newroendokrinali. Newroendokrinoloġija, 80 (Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Effetti antiproliferattivi ta' pasireotide u octreotide u traffikar ta' sst2 f'kulturi ta' tumuri newroendokrinali tal-frixa tal-bniedem. Kanċer relatat mal-endokrinali, 21(5), 691-704.