Astratt
Kolesterolil-metaboliżmu għandu rwol ċentrali fil-funzjoni u l-polarizzazzjoni tal-makrofaġi, popolazzjoni eteroġenja ta 'ċelluli immuni bi rwoli diversi fil-progressjoni tal-kanċer. Dan l-artikolu jesplora l-fehim attwali ta 'kif il-metaboliżmu tal-kolesterol jirregola r-risponsi antitumorali medjati mill-makrofagi, u jenfasizza strateġiji terapewtiċi potenzjali.
 |
 |
Introduzzjoni
Il-metaboliżmu tal-kolesterol huwa proċess bijoloġiku kumpless li jinvolvi s-sintesi, it-trasport, il-ħażna u d-degradazzjoni tal-kolesterol fil-ġisem. Il-kolesterol huwa molekula ta 'lipidi essenzjali li sservi bħala komponent strutturali tal-membrani taċ-ċelluli u huwa prekursur għas-sintesi ta' diversi ormoni, aċidi tal-bili u vitamina D.
Il-maġġoranza tal-kolesterol fil-ġisem huwa sintetizzat fil-fwied u l-imsaren, bil-fwied ikun is-sit primarju tas-sintesi. Is-sinteżi tal-kolesterol tibda bil-konverżjoni ta 'acetyl-CoA, prodott sekondarju tal-metaboliżmu ċellulari, f'3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Din ir-reazzjoni hija katalizzata mill-enzima HMG-CoA reductase, li hija enzima regolatorja ewlenija fis-sintesi tal-kolesterol.
Ladarba jiġi sintetizzat, il-kolesterol jiġi ttrasportat mal-ġisem kollu f'partiċelli lipoproteini. Il-klassijiet ewlenin ta 'lipoproteini huma lipoproteini ta' densità għolja (HDL), lipoproteini ta 'densità baxxa (LDL), u lipoproteini ta' densità baxxa ħafna (VLDL). Il-partiċelli HDL jittrasportaw il-kolesterol mit-tessuti lura għall-fwied għall-eskrezzjoni, filwaqt li l-partiċelli LDL u VLDL jittrasportaw il-kolesterol mill-fwied għat-tessuti.
 |
 |
Metaboliżmu tal-Kolesterol fil-Makrofaġi
Il-makrofagi jiddependu fuq il-kolesterol għall-bijoġenesi tal-membrana, is-sinjalar, u l-produzzjoni taċ-ċitokini. Il-kolesterol jista 'jiġi sintetizzat b'mod endoġenu jew akkwistat mill-ambjent permezz ta' riċetturi tal-kennies. Il-bilanċ bejn is-sinteżi tal-kolesterol u l-effluss huwa rregolat sewwa minn diversi enzimi u trasportaturi, inklużi 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) u trasportaturi tal-cassettes li jorbtu ATP (ABCs).
Rwol tal-Metaboliżmu tal-Kolesterol fil-Polarizzazzjoni tal-Macrophage
Il-polarizzazzjoni tal-makrofagi lejn fenotip M1 (attivat klassikament) jew M2 (attivat alternattivament) hija influwenzata mill-metaboliżmu tal-kolesterol. Il-makrofagi M1, ikkaratterizzati minn produzzjoni għolja ta 'ċitokini proinfjammatorji, jeħtieġu kolesterol għall-funzjoni ottimali. Bil-maqlub, makrofaġi M2, li jippromwovu t-tkabbir tat-tumur u l-anġjoġenesi, huma assoċjati ma 'żieda fil-ħażna tal-kolesterol.
Metaboliżmu tal-Kolesterol u Rispons Antitumorali Medjati mill-Macrophage
L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li l-modulazzjoni tal-metaboliżmu tal-kolesterol tista 'tgħawweġ il-polarizzazzjoni tal-makrofagi lejn fenotip kontra t-tumur. Pereżempju, l-inibizzjoni tas-sintesi tal-kolesterol permezz ta 'inibituri HMGCR tippromwovi l-polarizzazzjoni M1 u ttejjeb il-qtil tat-tumur medjat mill-makrofagi. Bil-maqlub, l-istimulazzjoni tal-effluss tal-kolesterol billi tirregola 'l fuq tat-trasportaturi ABC tiffavorixxi l-polarizzazzjoni M2 u l-progressjoni tat-tumur.
Strateġiji Terapewtiċi Immirati għall-Metaboliżmu tal-Kolesterol
Diversi strateġiji terapewtiċi li jimmiraw il-metaboliżmu tal-kolesterol fil-makrofaġi qed jiġu esplorati għat-trattament tal-kanċer. Dawn jinkludu l-użu ta 'inibituri HMGCR biex jippromwovu l-polarizzazzjoni M1 kontra t-tumur, kif ukoll l-iżvilupp ta' mediċini ġodda li jistimulaw l-effluss tal-kolesterol u jinibixxu l-polarizzazzjoni M2 li tippromwovi t-tumur.
L-aħħar Riċerka
Fid-19 ta 'April, il-grupp ta' riċerka ta 'Wang Hongyan fiċ-Ċentru għall-Eċċellenza fix-Xjenza taċ-Ċelloli Molekulari, l-Akkademja Ċiniża tax-Xjenzi, b'kollaborazzjoni ma' l-Università ta 'Shanghai, l-Università ta' Fudan u l-Università ta 'Shanghai Jiao Tong, ippubblika dokument onlajn intitolat 25-Hydroxycholesterol regulates lysosome Attivazzjoni u metaboliżmu ta' AMP kinase fl-Immunità. Dokument ta' riċerka dwar l-ipprogrammar mill-ġdid biex jiġu edukati makrofaġi immunosoppressivi.... Dan l-istudju skopra l-enzima ewlieni tal-metaboliżmu tal-kolesterol CH25H u l-metabolit 25-HC li jinibixxu l-attivazzjoni tal-makrofagi infjammatorji, li jipprovdu mira metabolika ġdida għall-immunoterapija tat-tumur li timmira lill-makrofagi, u tipproponi metodu għall-ipprogrammar mill-ġdid tal-metaboliżmu tal-kolesterol biex tirregola l-immunità intrinsika. kisbet għarfien ġdid.
Bi tweġiba għal infezzjoni mikrobjali patoġenika, il-makrofaġi jistgħu inixxu ċitokini pro-infjammatorji u interferoni biex jeliminaw il-patoġeni. Jistgħu jirrispondu għall-istimulazzjoni tal-mikroambjent tat-tumur jew taċ-ċitokin IL-4/IL-13 u jesprimu ċitokini anti-infjammatorji u arginase ( Arg1) biex jikkunsmaw arginine fil-mikroambjent u jimblokkaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli T u t-tumur. funzjonijiet tal-qtil. Il-metaboliti tal-kolesterol huma komponenti importanti tal-membrani taċ-ċelluli u l-membrani tal-organelli u jistgħu jirregolaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli, il-migrazzjoni, l-infjammazzjoni u funzjonijiet oħra, filwaqt li d-disturbi tal-kolesterol huma assoċjati ma 'varjetà ta' mard. Aktar kmieni, studji sabu li l-akkumulazzjoni ta '7-dehydrocholesterol tista' tippromwovi l-produzzjoni ta 'interferon tat-tip I, li huwa oppost għall-funzjoni ta' interferon li jinibixxi l-kolesterol. Il-kolesterol jiġi ossidizzat biex jipproduċi 25-idrossikolesterol (25-HC); imbagħad, 25-HC jiġi ossidizzat biex jipproduċi 7a,25-idrossikolesterol. 25-HC u 7a,25-hydroxycholesterol huma elevati fid-demm periferali ta' pazjenti bil-marda awtoimmuni sistemika lupus erythematosus (SLE). 7a, 25-hydroxycholesterol inaqqas il-bidu ta 'SLE billi jorbot ma' u jattiva r-riċettur EBI2 akkoppjat mal-proteini G fuq il-wiċċ tal-makrofaġi, jinibixxi l-espressjoni ta 'diversi chemokines u fatturi infjammatorji. Madankollu, kif il-metaboliżmu tal-kolesterol jirregola l-funzjonijiet immunosoppressivi u l-mekkaniżmi molekulari tal-makrofaġi assoċjati mat-tumur (TAMs) għadu mhux ċar.
It-tim uża tliet tipi ta’ makrofaġi immunosoppressivi, jiġifieri makrofaġi M2 stimulati minn ċitokini IL-4 u IL-13, makrofaġi inkubati f’medju kkundizzjonat tal-linja taċ-ċelluli tal-kanċer tal-fwied Hepa1-6, u tumur solidu tessuti. It-TAMs magħżula ġew skrinjati għal-livelli ta 'espressjoni tal-enzimi tal-metaboliżmu tal-kolesterol, u nstab li l-kolesterol 25-hydroxylase (CH25H) ġie indott li jkun espress ħafna. Studji preċedenti kkonfermaw li l-infezzjoni tippromwovi l-espressjoni għolja ta 'CH25H u jossidizza l-kolesterol għal 25-HC, u b'hekk jimblokka l-virus milli jinvadi ċ-ċelloli ospitanti permezz tal-fużjoni tal-membrana. Dan l-istudju sab livelli miżjuda ta' oxysterol 25-HC fil-makrofaġi M2, TAMs, u tessuti tat-tumur. Billi analizzat dejta ppubblikata, scRNA-seq sab li CH25H huwa espress ħafna f'MARCO+TAMs jew LYVE1+TAMs f'varjetà ta' tessuti solidi tat-tumur u huwa korrelatat b'mod negattiv mal-pronjosi ta' pazjenti b'tumur.
Barra minn hekk, studji sabu li l-aċidu lattiku fil-mikroambjent tat-tumur jista' jinduċi Ch25h u ċ-ċitokina IL-4/IL-13 tirregola t-traskrizzjoni ta' Ch25h permezz tal-fattur ta' traskrizzjoni STAT6. L-25-HC akkumulat jakkumula fil-liżosomi tal-makrofagi u jikkompeti mal-kolesterol biex jeħel mal-proteina ta' sinjalazzjoni lokalizzata fil-liżosomi GPR155 biex tinibixxi l-attivazzjoni ta' mTORC1. Billi ttejjeb l-attivazzjoni ta 'AMPKa, il-fattur ta' traskrizzjoni STAT6 huwa fosforilat f'serine 564 biex itejjeb l-attività traskrizzjoni ta 'STAT6 u jippromwovi makrofaġi biex jipproduċi aktar fatturi Arg1 u anti-infjammatorji. Fil-makrofagi, it-tneħħija ta 'Ch25h tista' ireġġa' lura l-funzjoni immunosoppressiva ta 'TAM u timblokka l-iżvilupp ta' diversi tumuri taħt il-ġilda, akkumpanjati minn infiltrazzjoni u attivazzjoni mtejba taċ-ċelluli T u espressjoni għolja tal-punt ta 'kontroll immuni PD-1 fit-tessuti tat-tumur. Għalhekk, il-kombinazzjoni ta 'antikorpi monoklonali anti-PD1 tista' ttejjeb l-effett kontra t-tumur.
Fil-qosor, l-immirar tal-kolesterol oxidase CH25H jippromwovi t-trasformazzjoni ta '"tumuri kesħin" f'"tumuri sħan" u jgħaqqad punti ta' kontroll immuni biex ittejjeb l-effikaċja tal-immunità tat-tumur. It-tim ippropona l-kunċett li jinstabu l-ossisteroli u l-kolesterol fil-liżosomi u l-bilanċ reċiproku bejn it-tnejn biex jirregola d-destin tal-makrofagi. Fl-istess ħin, espandew il-kolesterol oxidase CH25H u oxysterol 25-HC mill-qasam tal-infezzjoni għall-qasam tal-immunoterapija tat-tumur.
Konklużjoni
Il-metaboliżmu tal-kolesterol għandu rwol fundamentali fir-regolazzjoni tal-polarizzazzjoni tal-makrofagi u l-funzjoni fil-kanċer. Billi nimmiraw il-metaboliżmu tal-kolesterol, nistgħu nkunu kapaċi nisfruttaw il-potenzjal antitumorali tal-makrofaġi u niżviluppaw strateġiji terapewtiċi ġodda għat-trattament tal-kanċer. Ir-riċerka futura għandha tiffoka fuq l-eluċidazzjoni tal-mekkaniżmi molekulari sottostanti l-polarizzazzjoni tal-makrofaġi medjata mill-kolesterol u l-esplorazzjoni tal-potenzjal kliniku tat-terapiji li jimmiraw il-metaboliżmu tal-kolesterol.