Introduzzjoni
Biex tikkura xogħol qabel iż-żmien,Atosiban huwa peptide prodott li jmur bħala kaptan tokolitiku. Jaħdem billi jnaqqas l-impatti tal-kimika oxytocin, li hija kruċjali għall-irtirar tal-utru. Il-peptide atosiban huwa magħmul minn aċidi amminiċi, li huma l-blokki tal-bini tal-proteini. L-ordni u n-numru tal-aċidi amminiċi f'Atosiban jiddeterminaw l-istruttura, il-kapaċità u l-proprjetajiet farmakoloġiċi tiegħu. L-arranġament korrużiv amino ta 'Atosiban, l-istruttura tas-sustanza tiegħu, il-konnessjoni bejn is-suċċessjoni u l-kapaċità korrużivi amino tiegħu, u alterazzjonijiet potenzjali li jistgħu jgħinu l-vijabbiltà tiegħu se jiġu eżaminati b'kull mod f'din l-entrata tal-blog.
X'inhi l-istruttura kimika ta 'Atosiban?
Atosiban huwa nonapeptide sintetiku, li jfisser li għandu disa 'aċidi amminiċi fl-istruttura tiegħu. Is-sekwenza speċifika ta 'aċidu amminiku ta' Atosiban hija kif ġej: Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2. Dan l-arranġament huwa kruċjali biex wieħed jifhem il-kostruzzjoni tas-sustanza u l-kapaċità ta 'Atosiban.
Ejja nagħtu ħarsa aktar mill-qrib lejn is-sekwenza tal-aċidu amminiku:
Mpa (3-mercaptopropionic korrużiv)
Dan l-aċidu amminiku modifikat joħloq struttura ċiklika billi jifforma pont disulfide mar-residwu ta 'cysteine (Cys).
D-Tyr(Et)
Dan huwa l-ester etiliku D-tyrosine. Dan huwa D-isomer tat-tyrosine, li huwa inqas vulnerabbli għall-korruzzjoni enżimatika mill-isomer L li jiġri normalment. Il-bidla tal-ester etiliku tkompli ttejjeb l-affidabbiltà tagħha.
Ile (isoleucine), Thr (threonine), Asn (asparagine), Master (proline), Orn (ornithine), u Gly (glycine)
Dawn huma aċidi amminiċi standard li jżidu mal-kostruzzjoni ġenerali u l-kapaċità ta 'Atosiban.
NH2 (amide)
L-istabbiltà u r-reżistenza tal-peptide għad-degradazzjoni enżimatika huma msaħħa bit-tarf C-terminal amidat tiegħu.
Il-kostruzzjoni ċiklika ffurmata mill-firxa tad-disulfide fost Mpa u Cys hija fundamentali għas-saħħa u l-proprjetajiet li jirrestrinġu r-riċetturi ta 'Atosiban. Atosiban jista 'jikkompeti ma' oxytocin biex jeħel mar-riċetturi ta 'ossitoċina ta' l-utru grazzi għall-konformazzjoni ċiklika tiegħu, li timita l-istruttura ta 'oxytocin.
Minkejja l-kostruzzjoni essenzjali tagħha, id-disinji awżiljarji u terzjarji ta 'Atosibanhuma wkoll sinifikanti għall-kapaċità tagħha. Il-peptide jista 'attwalment jassoċja mar-riċetturi ta' l-ossitoċina fid-dawl tad-disinn ġdid tiegħu li jiġġarraf, mhux kompletament solvut mill-grupp ta 'aċidi amminiċi tiegħu. Is-saħħa tal-peptide hija mtejba mill-isomer D tat-tyrosine u l-aġġustament tal-ester etiliku, li bl-istess mod jestendi l-half-life u l-medda tal-attività.
L-istruttura kimika ta 'Atosiban ġiet investigata bl-użu ta' varjetà ta 'approċċi, bħal spettroskopija ta' reżonanza manjetika nukleari (NMR) u kristallografija tar-raġġi-X. Dawn l-investigazzjonijiet taw esperjenzi sinifikanti dwar il-konformità u l-proprjetajiet li jirrestrinġu r-riċetturi ta 'Atosiban, jassistu fl-ispjegazzjoni tas-sistema ta' attività tiegħu u jiggwidaw it-titjib ta 'analogi u sussidjarji mistennija.
Biex jiġu żviluppati aġenti tokolitiċi ġodda bi profili mtejba ta' effikaċja u sigurtà u biex jiġu ottimizzati l-proprjetajiet farmakoloġiċi ta' Atosiban, huwa essenzjali li tinftiehem l-istruttura kimika tiegħu. Billi jinvestigaw il-ħolqien korrużiv amino u l-elementi sottostanti ta 'Atosiban, l-analisti jistgħu jippjanaw peptidi ġodda li jimmiraw b'mod espliċitu lejn ir-riċetturi tal-ossitoċina u jaġġustaw il-kostrizzjonijiet tal-utru aktar u aktar fil-fatt.
Kif taffettwa s-sekwenza tal-aċidi amminiċi ta 'Atosiban il-funzjoni tiegħu?
Il-grupp korrużiv amino ta 'Atosiban jassumi parti bażika fid-deċiżjoni tal-kapaċità tiegħu bħala speċjalista tokolitiku. Atosiban huwa kapaċi jorbot mar-riċetturi tal-ossitoċina u jimblokka l-effetti tal-ossitoċina billi jirranġa l-aċidi amminiċi tiegħu b'mod speċifiku. Dan inaqqas il-kontrazzjonijiet tal-utru u jipprevjeni l-ħlas qabel iż-żmien.
Id-disinn ċikliku ta 'Atosiban, iffurmat mill-firxa tad-disulfide fost Mpa u Cys, huwa fundamentali għall-proprjetajiet tiegħu li jirrestrinġu r-riċetturi. Din il-konformità ċiklika tippermetti li Atosiban jimita l-kostruzzjoni tal-ossitoċina, li wkoll għandha parti ċiklika. Il-komparabbiltà fl-istruttura tagħti s-setgħa lil Atosiban biex jiffaċċja l-ossitoċina biex jirrestrinġi għar-riċetturi tal-ossitoċina, li verament ixekkel l-impatti tal-kimika.
AtosibanIl-funzjoni ta 's hija influwenzata wkoll mill-aċidi amminiċi l-oħra fis-sekwenza tagħha. L-isomer D tat-tyrosine, D-Tyr(Et), pereżempju, itejjeb l-istabbiltà tal-peptide u jestendi l-half-life tiegħu, li jagħmilha possibbli li jeżerċita l-effetti tiegħu għal perjodu itwal ta 'żmien. L-alterazzjoni ta 'l-ester ta' l-etil ikompli tespandi s-solidità u l-protezzjoni tagħha minn debasement enżimatiku.
L-interazzjoni ta 'Atosiban mar-riċetturi ta' oxytocin hija wkoll influwenzata mill-aċidi amminiċi individwali li jiffurmaw il-mediċina. L-aċidi amminiċi fil-biċċa ċiklika tal-peptide, speċjalment Tyr u Asn, huma vitali għar-restrizzjoni tar-riċetturi. Il-kumpless peptide-riċettur huwa stabbilizzat u l-imblukkar tas-sinjalar tal-ossitoċina jsir aktar faċli mill-interazzjonijiet speċifiċi li dawn l-aċidi amminiċi għandhom mar-riċettur, bħal bonds tal-idroġenu u interazzjonijiet van der Waals.
Alterazzjonijiet fl-arranġament korrużiv amino ta 'Atosiban jistgħu jaffettwaw fundamentalment il-kapaċità tiegħu. Pereżempju, is-sottomissjoni ta 'aċidi amminiċi speċifiċi jew il-bidla tal-eżempju ta' ċiklizzazzjoni tista 'tinfluwenza l-predisposizzjoni tal-peptide għar-riċetturi tal-ossitoċina u l-kapaċità tagħha li tirreprimi l-kompressjonijiet tal-utru. L-attività tokolitika ta 'Atosiban ġiet modifikata f'varjetà ta' modi, u saru studji dwar ir-relazzjoni bejn l-istruttura u l-attività biex ifittxu analogi potenzjali b'selettività u effikaċja aħjar.
Il-ħolqien ta' barusiban, antagonist selettiv tar-riċettur ta' l-ossitoċina, huwa illustrazzjoni waħda ta' modifika għas-sekwenza ta' aċidu amminiku ta' Atosiban. Barusiban għandu struttura ċiklika li hija simili għal dik ta 'Atosiban, iżda tinkludi aċidi amminiċi differenti bħal D-Orn u Thr(tBu) biex tagħmilha aktar selettiva għar-riċetturi tal-ossitoċina għall-kuntrarju tar-riċetturi tal-vasopressin. Din is-selettività estiża tista 'tnaqqas il-logħob ta' wara l-effetti relatati mal-promulgazzjoni tar-riċetturi tal-vasopressin, pereżempju, iponatremja u impatti antidijuretiċi.
L-iżvilupp ta' retosiban, antagonist selettiv tar-riċettur ta' oxytocin b'half-life itwal minn Atosiban, huwa eżempju ieħor ta' modifika. Retosiban jikkonsolida buildup D-Cys minflok l-L-Cys inAtosiban, li tespandi s-sigurtà tagħha u tkaxkar it-terminu ta 'attività tagħha. Il-half-life itwal ta' Retosiban tista' tippermetti dożaġġ inqas frekwenti u żieda fil-konformità tal-pazjent.
Meta jiġu żviluppati aġenti tokolitiċi ġodda b'effikaċja u profili ta' sigurtà mtejba, huwa essenzjali li jkun hemm fehim sod tal-konnessjoni li teżisti bejn il-funzjoni ta 'Atosiban u s-sekwenza ta' aċidi amminiċi tiegħu. Billi jaġġustaw l-arranġament korrużiv amino, l-analisti jistgħu jtejbu l-proprjetajiet li jirrestrinġu r-riċetturi, l-affidabbiltà u l-farmakokinetika tal-peptide, fl-aħħar iwasslu għat-titjib ta 'mediċini addizzjonali ta' suċċess għal xogħol qabel iż-żmien.
Jistgħu modifiki fis-sekwenza ta' l-aċidi amminiċi ta' Atosiban itejbu l-effikaċja tiegħu?
L-effettività ta' Atosiban bħala aġent tokolitiku tista' tissaħħaħ billi tiġi mmodifikata s-sekwenza ta' l-aċidu amminiku tiegħu. Billi jimmodifikaw aċidi amminiċi espliċiti jew jippreżentaw punti ewlenin ewlenin ġodda, ix-xjentisti jistgħu jrawmu analogi ta 'Atosiban bi proprjetajiet imtejba li jirrestrinġu r-riċetturi, affidabilità estiża, u medda itwal ta' attività, fl-aħħar iwassal għal tfixkil aktar qawwi ta 'kostrizzjonijiet ta' l-utru u evitar ta 'xogħol qabel iż-żmien.
Mod wieħed biex tittratta l-aġġustament tal-arranġament korrużiv amino ta 'Atosiban huwa li jiġu ssimplifikati l-proprjetajiet li jirrestrinġu r-riċetturi tiegħu. Studji ta 'relazzjoni struttura-azzjoni ddistingwew aċidi amminiċi ewlenin fil-parti ċiklika tal-peptide, pereżempju, Tyr u Asn, li huma sinifikanti biex jirrestrinġu għal riċetturi ta' oxytocin. Ir-riċerkaturi għandhom il-kapaċità li jżidu l-affinità u s-selettività tal-peptide għar-riċetturi tal-ossitoċina, potenzjalment itejbu l-attività tokolitika tiegħu, billi jimmodifikaw dawn l-aċidi amminiċi jew jintroduċu oħrajn ġodda li jiffurmaw interazzjonijiet aktar b'saħħithom mar-riċettur.
AtosibanIs-sekwenza ta' l-aċidu amminiku ta' 's ġiet modifikata waqt l-iżvilupp ta' barusiban, antagonist selettiv tar-riċettur ta' l-ossitoċina. Barusiban jikkonsolida l-akkumulazzjonijiet ta 'D-Orn u Thr(tBu), li jaħdmu fuq is-selettività tiegħu għal riċetturi ta' oxytocin fuq riċetturi ta 'vasopressin. L-effettività tal-peptide fil-prevenzjoni tal-kontrazzjonijiet tal-utru tista 'titjieb permezz ta' selettività akbar tal-peptide, li tista 'tnaqqas ir-riskju ta' effetti avversi assoċjati mal-attivazzjoni tar-riċettur tal-vasopressin.
Strateġija addizzjonali biex tiżdied l-effikaċja ta' Atosiban hija li tiżdied l-istabbiltà tiegħu u jiġi estiż it-tul ta' azzjoni tiegħu. Il-konsolidazzjoni ta 'D-amino acids, bħal D-Tyr(Et) f'Atosiban, ittejjeb il-protezzjoni tal-peptide mill-korruzzjoni enżimatika u tespandi l-half-life tagħha. Aġġustamenti ulterjuri, pereżempju, il-preżentazzjoni ta 'aċidi amminiċi mhux naturali jew l-użu ta' mimetiċi tal-peptidi, jistgħu wkoll jaħdmu fuq is-saħħa u l-farmakokinetika tal-peptide.
Retosiban, raġel ħażin partikolari tar-riċettur tal-ossitoċina, huwa illustrazzjoni ta' bidla li taħdem fuq is-stabilità u t-terminu tal-attività ta' Atosiban. Retosiban huwa aktar stabbli u għandu half-life itwal minn Atosiban minħabba li juża residwu D-Cys minflok residwu L-Cys. L-effikaċja ġenerali tat-trattament tista' titjieb b'din il-modifika, li tista' tagħmilha possibbli li jingħataw dożi inqas frekwenti u tiżdied il-konformità tal-pazjent.
Biex tittejjeb l-effikaċja ta 'Atosiban, ir-riċerkaturi jistgħu mhux biss jibdlu s-sekwenza ta' l-aċidu amminiku iżda wkoll jinvestigaw metodi jew formulazzjonijiet alternattivi ta 'amministrazzjoni. Il-ħolqien ta 'formulazzjonijiet ta' rilaxx sostnut jew sistemi ta 'kunsinna mmirati, pereżempju, jistgħu jgħinu fiż-żamma tal-livelli terapewtiċi tal-peptide fl-utru għal perjodi ta' żmien estiżi, tnaqqas il-ħtieġa għal dożaġġ frekwenti u ttejjeb ir-riżultati tal-pazjent.
L-avvanz ta 'speċjalisti tokolitiċi ġodda fid-dawl tal-kostruzzjoni ta'Atosibanhija qasam ta' esplorazzjoni li jiffunzjona. Sekwenzi ġodda ta 'aċidi amminiċi jew bidliet strutturali li jtejbu l-propjetajiet ta' rbit u inibitorji tal-peptide jistgħu jiġu identifikati bl-għajnuna ta 'metodi ta' komputazzjoni bħal docking molekulari u disinn ta 'droga bbażata fuq l-istruttura. Dawn l-approċċi in silico jistgħu jidderieġu l-kombinazzjoni u l-ittestjar ta 'analogi ġodda, u jħaffu l-iżvelar ta' speċjalisti tokolitiċi aktar vijabbli.
Madankollu, huwa essenzjali li wieħed iżomm f'moħħu li t-tibdil tas-sekwenza tal-aċidu amminiku ta' Atosiban jista' jirriżulta wkoll f'riżultati li ma kinux maħsuba. Modifiki fil-kostruzzjoni tal-peptide jistgħu jinfluwenzaw is-sigurtà, is-solvenza jew il-farmakokinetika tiegħu b'modi li jnaqqsu l-adegwatezza tiegħu jew iżidu l-logħob tal-ażżard ta' effetti ta' wara. Ittestjar prekliniku u kliniku eżawrjenti huwa importanti biex tiġi vvalutata s-sigurtà u l-adegwatezza ta' kwalunkwe analogi jew subordinati ġodda ta' Atosiban qabel ma jkunu jistgħu jiġu kkunsidrati għall-użu kliniku.
Fil-konklużjoni,AtosibanL-effettività ta' bħala aġent tokolitiku tista' tissaħħaħ billi tiġi mmodifikata s-sekwenza ta' l-aċidu amminiku tagħha. Billi javvanzaw il-proprjetajiet li jirrestrinġu r-riċetturi, jespandu s-solidità, u jdewmu t-tul tal-attività, l-analisti jistgħu jrawmu analogi u sussidjarji ġodda ta 'Atosiban li aktar verament trażżan il-kompressjonijiet tal-utru u jipprevjenu xogħol qabel iż-żmien. Madankollu, sabiex jiggarantixxu s-sigurtà u l-effettività tagħhom f'ambjenti kliniċi, dawn il-peptidi modifikati għandhom jiġu ddisinjati, sintetizzati u ttestjati bir-reqqa.
Referenzi
1. Goodwin, TM, Paul, R., Silver, H., Spellacy, W., Parsons, M., Chez, R., ... & Smith, J. (1994). L-effett ta 'l-antagonist ta' oxytocin atosiban fuq l-attività ta 'l-utru qabel iż-żmien fil-bniedem. Ġurnal Amerikan tal-Ostetrija u l-Ġinekoloġija, 170(2), 474-478.
2. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, antagonist ta' oxytocin ġdid qawwi ħafna u li jaħdem fit-tul: paragun farmakokinetiku u farmakodinamiku ma' atosiban f'mudell ta' xadina cynomolgus ta' xogħol qabel iż-żmien. Ġurnal ta' Endokrinoloġija Klinika u Metaboliżmu, 90(4), 2275-2281.
3. Åkerlund, M. (2006). Timmira lir-riċettur tal-ossitoċina biex tirrilassa l-miometriju. Opinjoni Espert dwar Miri Terapewtiċi, 10(3), 423-427.
4. Pierzynski, P., Lemancewicz, A., Reinheimer, T., Akerlund, M., & Laudanski, T. (2004). Effett inibitorju ta' barusiban u atosiban fuq kontrazzjonijiet tal-miometriju kkaġunati minn oxytocin minn nisa tqal qabel iż-żmien u fit-terminu. Ġurnal tas-Soċjetà għall-Investigazzjoni Ġinekoloġika, 11(6), 384-387.
5. Nilsson, L., Reinheimer, T., Steinwall, M., & Åkerlund, M. (2003). FE 200 440: antagonist selettiv ta' l-ossitoċina fuq l-utru tal-bniedem waqt it-tqala. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 110(11), 1025-1028.
6. Thornton, S., Vatish, M., & Slater, D. (2001). Antagonisti oxytocin: konsiderazzjonijiet kliniċi u xjentifiċi. Fiżjoloġija Sperimentali, 86(2), 297-302.
7. Melin, P. (1994). Żvilupp ta' antagonist ta' oxytocin atosiban. Riċerka fil-Forums Kliniċi, 16, 155-168.
8. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Antagonist tar-riċettur oxytocin (atosiban) fit-trattament ta 'xogħol qabel iż-żmien: prova randomised, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo b'salvataġġ tokolitiku. Ġurnal Amerikan tal-Ostetrija u l-Ġinekoloġija, 182(5), 1173-1183.
9. Chen, CY, Wu, HM, Lin, CY, Chen, HF, & Huang, HY (2018). Analiżi komputazzjonali ta 'l-interazzjoni bejn oxytocin u r-riċettur ta' oxytocin uman. Ġurnal Internazzjonali tax-Xjenzi Molekulari, 19(8), 2251.
10. Liddle, J., Allen, MJ, Borthwick, AD, & Brooks, DP (2008). L-evoluzzjoni tal-peptide deformylase bħala mira: kontribuzzjoni tal-bijokimika, il-ġenetika u l-ġenomika. Farmakoloġija Bijokimika, 75(12), 2285-2295.