Introduzzjoni
Pasireotide huwa somatostatin sempliċi maħdum li kiseb konsiderazzjoni kritika fiż-żona lokali klinika għas-sistema notevoli ta 'attività tiegħu u l-applikazzjonijiet probabbli ta' għajnuna. Bħala individwu mill-familja sempliċi tas-somatostatin, Pasireotide jaħdem billi jirrestrinġi u jippromulga r-riċetturi tas-somatostatin f'tessuti differenti fil-ġisem kollu. F'din l-entrata tal-blog, se ninvestigaw il-komponent tal-attività ta'Pasireotide, il-profil li jirrestrinġi r-riċettur inequivocabbli tiegħu kkuntrasta ma 'analogi oħra tas-somatostatin, u r-ramifikazzjonijiet ta' rimedju tal-proprjetajiet farmakoloġiċi straordinarji tiegħu.
 |
 |
X'inhu l-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' Pasireotide?
Pasireotide, bħal analogi oħra tas-somatostatin, jeħel ma' u jattiva riċetturi tas-somatostatin (SSTRs). Ir-riċetturi tas-somatostatin akkoppjati mal-proteini G huma ntraċċati f'tessuti differenti, inkluż il-qafas reżistenti, l-organu pitwitarju, il-frixa u l-lott gastrointestinali. Il-ħames sottotipi ta 'riċetturi tas-somatostatin huma SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4, u SSTR5. Kull wieħed għandu distribuzzjoni unika f'diversi tessuti u funzjonijiet fil-ġisem.
Pasireotidetibda kaskata ta' avvenimenti ta' indikazzjoni intraċellulari wara li tirrestrinġi ruħha għal riċetturi tas-somatostatin. Dawn l-avvenimenti eventwalment jirriżultaw fl-inibizzjoni tar-rilaxx kimiku u l-modifika tal-proċessi taċ-ċelluli. Il-mod primarju li pasireotide jipprevjeni t-tnixxija tal-ormoni huwa billi jinibixxi adenylyl cyclase, li jbaxxi l-livelli intraċellulari ta 'AMP ċikliku (cAMP). L-AMP ċikliku huwa t-tieni messaġġier ewlieni li jittratta t-taħlita u d-dehra ta’ sustanzi sintetiċi mibdula, simili għal kompost ta’ titjib (GH), fattur ta’ avvanz bħal insulina-1 (IGF-1), u sintetiku adrenokortikotropiku ( ACTH).
Minbarra l-effetti tiegħu fuq is-sekrezzjoni tal-ormoni, pasireotide intwera li jbiddel proċessi ċellulari oħra bħall-proliferazzjoni taċ-ċelluli, l-apoptożi u l-anġjoġenesi. Il-mogħdija tal-proteina kinażi attivata mill-mitoġenu (MAPK) u l-mogħdija tal-fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) huma tnejn mill-mogħdijiet li jindikaw li huma responsabbli biex jiksbu dawn l-impatti. Pasireotide għandu l-potenzjal li jeżerċita effetti antiproliferattivi u antitumorali fuq varjetà ta 'tkabbir newroendokrini u kanċer billi jaffettwa dawn il-mogħdijiet.
Il-profil uniku li jillimita r-riċettur ta' Pasireotide għandu wkoll impatt fuq is-sistema ta' attività.Pasireotidejiddistingwi ruħu minn analogi oħra tas-somatostatin bħal Octreotide u Lanreotide billi għandu affinità għolja ta' rbit għal sottotipi multipli ta' riċetturi tas-somatostatin, partikolarment SSTR5. Fil-marda ta 'Cushing, disturb newroendokrinali, tumuri pitwitarji li jxerrdu ACTH għandhom livelli għoljin ta' espressjoni SSTR5. Il-vijabbiltà mtejba tagħha hija minħabba l-profil wiesa' li jirrestrinġi r-riċettur.
Huwa essenzjali li wieħed iżomm f'moħħu li l-effetti terapewtiċi ta' Pasireotide jistgħu jvarjaw minn tessut għal mard. Pasireotide, pereżempju, jaħdem bażikament biex jikkura l-akromegalija billi jipprevjeni liċ-ċelloli somatotrofi tal-organu pitwitarju milli jarmu GH u IGF-1. Bil-maqlub, il-komponent essenzjali ta 'attività ta' Pasireotide fit-trattament tal-mard ta 'Cushing huwa t-trażżin ta' emissjoni ACTH minn ċelluli kortikotrofi, li ġġib magħha tnaqqis fil-ħolqien ta 'kortisol adrenali.
FehimPasireotide'sIl-mekkaniżmu ta' azzjoni huwa essenzjali biex jiġi massimizzat il-potenzjal terapewtiku tiegħu u jiġu antiċipati l-effetti sekondarji potenzjali. Billi jiffoka fuq varjetà ta 'sottotipi ta' riċetturi ta 'somatostatin u jbiddel varjetà ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni, pasireotide joffri approċċ ġdid għat-trattament ta' disturbi newroendokrinali u kundizzjonijiet oħra li fihom ir-riċetturi tas-somatostatin għandhom rwol sinifikanti fil-patoġenesi tal-marda.
Il-profil li jirrestrinġi r-riċettur ta' Pasireotide kif ivarja minn dak ta' analogi oħra tas-somatostatin?
Pasireotide tiddistingwi minn analogi oħra tas-somatostatin b'mod enormi minħabba l-profil li jirrestrinġi r-riċettur tiegħu. B'kuntrast ma' analogi tas-somatostatin bħal Octreotide u Lanreotide, li primarjament jorbtu ma' SSTR2, Pasireotide għandu affinità akbar biex jorbot ma' SSTR1, SSTR2, SSTR3 u SSTR5.
Il-bidliet primarji li jgħaddu minnhom l-analogi tas-somatostatin jistgħu jkunu responsabbli għall-profili partikolari li jillimitaw ir-riċetturi li juru.Pasireotidehuwa cyclohexapeptide li għandu proprjetajiet eċċezzjonali li jirrestrinġu r-riċetturi peress li fih korrużiv amino oriġinali msejjaħ (2-aminoethyl)aminocarboxylic korrużiv. Pasireotide jista 'jinteraġixxi ma' varjetà ta 'sottotipi ta' riċetturi ta 'somatostatin, partikolarment SSTR5, b'selettività u parzjalità għolja grazzi għal din il-modifika sottostanti. L-adegwatezza utli ta' Pasireotide u l-effetti ta' wara potenzjali huma essenzjalment affettwati mill-profil wiesa' li jirrestrinġi r-riċettur. Minħabba li jimmira diversi sottotipi ta 'riċetturi tas-somatostatin, pasireotide jista' jinibixxi t-tnixxija tal-ormoni u t-tkabbir tat-tumur b'mod aktar effettiv minn analogi tas-somatostatin aktar selettivi.
Pereżempju, fit-trattament tal-marda ta' Cushing, il-għożża kbira ta' Pasireotide għal SSTR5 hija speċjalment importanti. Tkabbir pitwitarji li jarmu ACTH, li huma l-mutur essenzjali tal-mard ta 'Cushing, jesprimu gradi elevati ta' SSTR5. Billi jiffoka speċifikament fuq SSTR5, Pasireotide jista 'jfaqqa' b'suċċess l-emissjoni ta' ACTH u jistandardizza l-livelli ta 'cortisol f'pazjenti bil-marda ta' Cushing. Octreotide u Lanreotide, min-naħa l-oħra, għandhom biss suċċess limitat fit-trattament tal-marda ta 'Cushing minħabba li primarjament jeħlu ma' SSTR2.
Barra minn hekk, fit-trattament tal-akromegalija, il-profil wiesa' ta' restrizzjoni tar-riċettur ta' Pasireotide jista' joffri benefiċċji fuq analogi aktar partikolari tas-somatostatin. Iċ-ċelloli somatotrofi fl-organu pitwitarju jesprimu sottotipi differenti tar-riċetturi tas-somatostatin, inklużi SSTR2, SSTR3, u SSTR5. Billi jiffoka fuq dawn is-sottotipi ta 'riċetturi differenti, Pasireotide jista' jwettaq trażżin aktar eżawrjenti tal-iskariku ta' GH u IGF-1, li jwassal għal kontroll bijokimiku u għajnuna għall-effetti sekondarji f'pazjenti b'akromegalija.
Madankollu, il-profil ta' effett sekondarju distint ta' Pasireotide jista' jkun influwenzat ukoll mill-profil estensiv ta' rbit tar-riċettur tiegħu. Meta mqabbel ma 'analogi oħra tas-somatostatin, Pasireotide huwa assoċjat ma' ipergliċemija, li hija waħda mill-effetti sekondarji l-aktar notevoli. L-affinità għolja ta' Pasireotide għal SSTR5, li hija espressa fiċ-ċelloli beta tal-frixa u hija involuta fis-sekrezzjoni ta' l-insulina, hija maħsuba li hija l-kawża ta' dan. Pasireotide jista' jikkawża jew jaggrava l-ipergliċemija billi jinibixxi t-tnixxija ta' l-insulina, li jeħtieġ monitoraġġ u ġestjoni bir-reqqa tal-livelli ta' glukożju fid-demm waqt it-trattament.
Il-profil wiesa' ta' rbit tar-riċettur ta' Pasireotide u l-effetti fuq sistemi ta' organi multipli jistgħu wkoll ikunu relatati ma' effetti sekondarji potenzjali oħra, bħal disturbi gastrointestinali, kolelitjasi, u bradikardija. B'dan il-mod, id-deċiżjoni fost Pasireotide u analogi oħra tas-somatostatin għandha tkun ibbażata fuq ħsieb kawt tal-kundizzjoni partikolari tal-pazjent, l-għanijiet tat-trattament, u l-perikli u l-vantaġġi possibbli.
Fil-konklużjoni,Pasireotidejispikka minn analogi oħra tas-somatostatin minħabba l-profil distint li jgħaqqad ir-riċettur, li huwa kkaratterizzat minn affinità għolja għal sottotipi multipli tar-riċetturi tas-somatostatin, partikolarment SSTR5. Dan il-profil wiesa' li jirrestrinġi r-riċetturi jżid mal-vijabbiltà mtejba tiegħu fi problemi newroendokrinali speċifiċi iżda jista' bl-istess mod ikun relatat ma' profil ta' effett sekondarju li ma jistax jiġi mċaqlaq. Meta tagħżel l-aħjar għażla ta 'trattament għal kull pazjent u timmassimizza r-riżultati terapewtiċi, huwa essenzjali li wieħed jifhem id-differenzi fl-irbit tar-riċetturi tal-analogi tas-somatostatin.
X'inhuma l-applikazzjonijiet terapewtiċi ta' Pasireotide ibbażati fuq il-mekkaniżmu ta' azzjoni tiegħu?
Pasireotide ġie investigat u approvat għal varjetà ta 'użi terapewtiċi, partikolarment fil-ġestjoni ta' disturbi newroendokrinali, minħabba l-mekkaniżmu uniku ta 'azzjoni tiegħu u l-profil ta' rbit tar-riċetturi. Pasireotide wera effikaċja fit-trattament ta 'ftit kundizzjonijiet li għalihom il-mediċini konvenzjonali għandhom limitazzjonijiet billi jiffoka fuq diversi sottotipi ta' riċetturi tas-somatostatin u jbiddlu l-emanazzjoni tas-sustanza u l-proċessi taċ-ċelluli.
It-trattament tal-marda ta 'Cushing hija waħda mill-applikazzjonijiet terapewtiċi l-aktar stabbiliti sew ta' Pasireotide. Minħabba tumur pitwitarju li jxerred ACTH, il-marda ta 'Cushing hija disturb newroendokrinali rari kkaratterizzat minn sekrezzjoni eċċessiva ta' kortisol. Pasireotide hija deċiżjoni ta 'terapija promettenti għal din il-kundizzjoni minħabba l-ispjegazzjoni straordinarja ta' SSTR5 f'mard pitwitarju li jirrilaxxa ACTH. Pasireotide intwera fi provi kliniċi li jtejjeb is-sintomi kliniċi u jbaxxi b'mod sinifikanti l-livelli ta' kortisol ħieles fl-awrina f'pazjenti bil-marda ta' Cushing li jew ma setgħux jew ma kinux eliġibbli għall-kirurġija.
Huwa ġeneralment rikonoxxut li l-affinità sinifikanti ta 'Pasireotide għal SSTR5, li tirriżulta f'inibizzjoni sinifikanti tar-rilaxx ta' ACTH minn ċelluli kortikotrofi, hija l-mekkaniżmu primarju li bih huwa effettiv fil-marda ta 'Cushing. Billi jinnormalizza l-livelli ta 'ACTH u kortisol, pasireotide jista' jgħin biex itaffi s-sinjali multisistemiċi ta 'infezzjoni ta' Cushing, bħal anomaliji metaboliċi, kumplikazzjonijiet kardjovaskulari, u effetti sekondarji newropsikjatriċi. Fit-trattament tal-marda ta' Cushing, l-adegwatezza u l-profili ta' benesseri OK ta' Pasireotide ġew illustrati bl-istess mod.
Utilizzazzjoni qawwija oħra tremenda ta 'Pasireotide hija fit-trattament ta' akromegalija. L-akromegalija hija kundizzjoni intriganti kkawżata minn emissjoni ta' GH 'l fuq, normalment miġjuba minn adenoma pitwitarja li tarmi l-GH. Iż-żieda fil-produzzjoni ta 'IGF-1 miġjuba mill-livelli elevati ta' GH hija dik li tirriżulta fil-karatteristiċi karatteristiċi tal-akromegalija, bħal idejn u saqajn żviluppati, punti ewlenin tal-wiċċ oħxon, u kwistjonijiet fundamentali bħad-dijabete u l-mard kardjovaskulari.
Pasireotide huwa għażla ta 'trattament promettenti għall-akromegalija, speċjalment f'pazjenti li huma reżistenti għal jew intolleranti għal analogi konvenzjonali tas-somatostatin bħal Octreotide u Lanreotide minħabba l-profil wiesa' ta' rbit tar-riċettur u l-affinità għolja għal SSTR2, SSTR3 u SSTR5. Billi jniżżlu ż-żero fuq diversi sottotipi ta 'riċetturi ta' somatostatin, Pasireotide jista 'jikseb kopertura aktar komprensiva tal-livelli ta' GH u IGF-1, li jipprovoka l-kontroll bijokimiku u tħaffif ta 'effett sekondarju f'pazjenti b'akromegalija.
Fid-dawl tal-komponent tal-attività tiegħu,Pasireotideġie eżaminat għal applikazzjonijiet ta' ristorazzjoni żejda minkejja s-sinjali stabbiliti tiegħu għall-marda ta' Cushing u l-akromegalija. Pasireotide wera wegħda għat-trattament ta 'tumuri rari bħal tumuri newroendokrinali (NETs), li joriġinaw minn ċelluli newroendokrinali madwar il-ġisem kollu. Bosta NETs fihom riċetturi tas-Somatostatin, partikolarment SSTR2 u SSTR5, li jagħmluhom miri terapewtiċi potenzjali.
Il-profil li jillimita r-riċettur tal-knis ta' Pasireotide u l-effetti antiproliferattivi pprovokaw il-valutazzjoni tiegħu bħala deċiżjoni ta' terapija għal NETs, kemm għall-kontroll tal-effett sekondarju kif ukoll għall-limitazzjoni tat-titjib tal-mard. F'valutazzjonijiet prekliniċi, Pasireotide wera effetti antiproliferattivi u antitumorali f'diversi mudelli NET, li jissuġġerixxi l-limitu attwali tiegħu bħala trattament assenjat għal dawn l-iżviluppi. Il-vijabbiltà u l-benesseri ta' Pasireotide fit-trattament ta' NETs, jew waħedhom jew relatati ma' metodoloġiji oħra ta' restawr, huma s-suġġett ta' preliminarji kliniċi li qed jimxu 'l quddiem.
Barra minn hekk, il-komponent ta 'attività ta' Pasireotide jissuġġerixxi applikazzjonijiet potenzjali f'varjetà ta 'sitwazzjonijiet li fihom ir-riċetturi tas-somatostatin għandhom rwol fil-patoġenesi tal-mard. Pereżempju, mard poliċistiku tal-fwied, kundizzjoni ġenetika li fiha l-fwied jiżviluppa ċisti multipli, ġie investigat bħala trattament potenzjali. Ir-riċetturi tas-somatostatin, b'mod partikolari SSTR2 u SSTR5, huma traċċati fil-folji tal-fwied u huma mfakkar li jassumu parti fl-iżvilupp tal-feriti u l-emissjoni ta 'likwidu minnhom. Billi jingħaqad ma' dawn ir-riċetturi, pasireotide jista' jnaqqas il-volum ta' ċisti tal-mard poliċistiku tal-fwied u jtaffi s-sintomi.
Utilizzazzjonijiet oħra ristorattivi mistennija ta 'Pasireotidefid-dawl tas-sistema ta 'attività tagħha tinkorpora l-amministrazzjoni ta' ipogliċemija minħabba insulinoma, tkabbir newroendokrinali tal-frixa mhux komuni li tnixxi miżuri mhux meħtieġa ta 'insulina, u t-trattament ta' adenomi pitwitarji li ma jaħdmux, li jistgħu jikkomunikaw riċetturi tas-somatostatin u jwieġbu trattament sempliċi ta 'somatostatin.
Meta wieħed iqis kollox, l-użi ristorattivi ta 'Pasireotide huma mmexxija mill-komponent interessanti tiegħu ta' attività u l-profil wiesa 'restrizzjoni tar-riċetturi. Pasireotide intwera li huwa effettiv fit-trattament tal-marda ta 'Cushing, akromegalija, u disturbi newroendokrinali oħra billi jiffoka fuq varjetà ta' sottotipi ta 'riċetturi tas-somatostatin u jbiddel is-sekrezzjoni tal-ormoni u l-proċessi ċellulari. L-ambitu li qed jespandi tal-applikazzjonijiet terapewtiċi ta 'Pasireotide huwa enfasizzat mill-użu potenzjali tiegħu f'NETs, mard poliċistiku tal-fwied, u kundizzjonijiet oħra li fihom ir-riċetturi tas-somatostatin huma involuti fil-patoġenesi tal-mard. Pasireotide jista 'jirriżulta bħala għażla ta' trattament utli għal firxa wiesgħa ta 'kundizzjonijiet mediċi peress li l-kumplessità tas-sinjalar tar-riċettur tas-somatostatin u r-rwol tiegħu f'diversi mard huma mifhuma aħjar.
Referenzi:
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Studju ta' 12-xahar fażi 3 ta' pasireotide fil-marda ta' Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Effikaċja u sigurtà ta 'pasireotide ta' darba fix-xahar fil-marda ta 'Cushing: prova klinika ta' 12-il xahar. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotide versus kura kontinwa b'octreotide jew lanreotide f'pazjenti b'akromegalija kkontrollata b'mod mhux adegwat (PAOLA): prova randomised, fażi 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Prova klinika ta' Fażi II ta' rilaxx fit-tul ta' pasireotide f'pazjenti b'tumuri newroendokrinali metastatiċi. Kanċer relatat mal-endokrinali, 22(1), 1-9.
5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Effikaċja u sigurtà ta' pasireotide għall-kontroll sintomatiku f'pazjenti b'tumuri newroendokrinali metastatiċi progressivi. Rapporti xjentifiċi, 10(1), 1-8.
6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Pasireotide mogħti taħt il-ġilda jiġi assorbit malajr u juri żmien medju ta' residenza qasir f'pazjenti b'mard poliċistiku tal-fwied sintomatiku. Ġurnal Ewropew tal-Metaboliżmu u l-Farmakokinetika tad-Droga, 45(5), 633-641.
7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Trattament fit-tul tal-marda ta' Cushing b'pasireotide: 5-sena riżultati minn studju ta' estensjoni open-label ta' prova ta' Fażi III. Endokrinali, 57(1), 156-165.
8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: peptidomimetiku ġdid tas-somatostatin b'irbit wiesa' tar-riċettur ta' fattur li jinibixxi r-rilaxx tas-somatotropin (SRIF) u profil antisekretorju uniku. Ġurnal Ewropew tal-endokrinoloġija, 146(5), 707-716.
9. Schmid, HA (2008). Pasireotide (SOM230): żvilupp, mekkaniżmu ta 'azzjoni u applikazzjonijiet potenzjali. Endokrinoloġija molekulari u ċellulari, 286(1-2), 69-74.
10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatin