GS-441524 Injezzjoni Fir-Riċerka Antivirali SARS-CoV-2

Riċerkaturi li użaw ċelluli Vero E6, li huma mudell komuni fl-istudji tal-viroloġija, raw tnaqqis kbir fir-replikazzjoni virali meta din is-sustanza ġiet miżjuda maċ-ċelloli. Ix-xjenzati jistgħu jitgħallmu aktar dwar il-kundizzjonijiet u l-ammonti meħtieġa għal azzjoni antivirali billi jħarsu lejn mudelli ta 'inibizzjoni bħal dawn.

L-iktar ħaġa importanti dwar dawn ir-riżultati hija li jgħinuna nifhmu kif il-polimerażi tal-koronavirus baqgħu l-istess matul iż-żmien. Minħabba li s-SARS-CoV-2 huwa strutturalment simili għal koronaviruses oħra, bħal SARS-CoV u MERS-CoV, is-sustanzi li jaħdmu kontra koronavirus wieħed normalment għandhom jiġu eżaminati kontra oħrajn ukoll. Ir-riċerkaturi jużaw dan il-kunċett ta' cross-reattività biex jgħinuhom joħorġu b'tattiċi antivirali ta' spettru wiesa'.

Meta ċ-ċelloli jiġu ttrattati minn qabel jew ko-trattati b'injezzjoni GS-441524 waqt l-espożizzjoni virali, it-testijiet juru li n-numru ta 'kopji tal-RNA virali u n-numru ta' partiċelli virali attivi prodotti jonqos. Dawn ir-riżultati li jistgħu jitkejlu jagħtuna l-informazzjoni li neħtieġu biex insemmu kemm tista’ tkun utli terapija.

Il-profil farmakoloġiku li joħroġ minn dawn l-istudji taċ-ċelluli jista’ jgħin fid-doża u l-ħin tat-trattament. Il-fehim ta’ kif iċ-ċelloli jieħdu s-sustanzi, ibiddlu l-metaboliżmu tagħhom, u jżommu l-effett antivirali tagħhom għal żmien twil jgħin lir-riċerkaturi jagħmlu pjanijiet ta’ ttestjar aħjar u jiggwida l-isforzi ta’ riċerka prattika.

Meta l-polimerażi virali żżid il-GS-441524 injezzjoni'sprodott minflok nukleotide naturali, il-katina RNA li tifforma ma tistax tkompli tikber kif suppost. Dan is-sabotaġġ kimiku jwaqqaf il-virus milli jinfirex.

Studji komparattivi ta’ tipi differenti ta’ koronavirus urew li s-sit attiv tal-polimerażi jibqa’ l-istess. Il-fatt li l-injezzjoni GS-441524 taħdem kontra tipi differenti ta' koronavirus jgħid li l-but ta' rbit u l-proċess katalitiku huma simili ħafna fil-familja tal-koronavirus. Minħabba dan, il-polimerażi hija mira tajba għall-iżvilupp ta 'antivirali ta' spettru wiesa '.

Ir-riċerkaturi raw ħafna inqas virus fil-pulmuni tal-ġrieden li ngħataw is-sustanza qabel ma ġew sfidati b’virus meta mqabbla ma’ kontrolli li ma ġewx ittrattati. Studju istopatoloġiku wera li l-annimali kkurati kellhom inqas infiltrati infjammatorji u inqas ħsara serja fit-tessuti.

F'dawn l-istudji fuq l-annimali, iż-żmien ta 'l-azzjoni jidher li huwa importanti ħafna. Il-kura li bdiet ftit wara l-kuntatt tal-infezzjoni ħadmet aħjar mit-trattament li ngħata aktar tard. Dawn il-konnessjonijiet tal-ħin jgħidulna ħafna dwar it-twieqi tal-fejqan u kemm hu importanti li naġixxu malajr meta xi ħadd ikollu virus.

Il-molekula attiva tat-trifosfat huwa aktar probabbli li ssir minn ċelluli li għandhom ħafna enzimi tal-mogħdija tan-nukleotidi tas-salvataġġ. Dan il-metaboliżmu ċellulari jibdel il-kwantità li hija meħtieġa biex iwaqqaf it-tkabbir tal-viruses.

Kemm idum l-effett antivirali huwa affettwat ukoll minn kemm il-kimika attiva hija stabbli ġewwa ċ-ċelloli. Studji li ħarsu lejn il-half-ħajja intraċellulari urew li l-forma tat-trifosfat iżżomm il-konċentrazzjonijiet f'livell tajjeb għal żmien twil. Dan ifisser li jistgħu jkunu meħtieġa dożi aktar baxxi biex jinkisbu effetti antivirali fit-tul-. Meta jitfasslu pjanijiet ta 'dożaġġ għal esperimenti, dawn il-fatturi fiżjoloġiċi jitqiesu.

Is-selettività ġejja minn bidliet molekulari żgħar fis-siti attivi tal-polimerażi umani u virali. L-istruttura tal-enzima tal-virus tagħmilha aktar faċli għan-nukleotide mibdula biex jaqbel milli jagħmlu l-polimerażi umani.

Saru testijiet tat-tossiċità ċellulari fuq tipi differenti ta 'ċelluli umani biex tara jekkGS-441524 injezzjonijaffettwa l-funzjonijiet regolari taċ-ċelluli f'livelli li jwaqqfu r-replikazzjoni tal-viruses. Ħafna mill-ħin, dawn it-testijiet jiċċekkjaw kemm ċelluli huma ħajjin, kemm jaqsmu malajr, u kemm hu attiv il-metaboliżmu tagħhom. Ir-riżultati l-aktar juru marġini ta’ sikurezza tajjeb, b’effetti ċitotossiċi jseħħu biss f’dożi ferm ogħla minn dawk meħtieġa għal azzjoni antivirali.

Oħrajn għadhom mhumiex affettwati mill-injezzjoni GS-441524, anke jekk xi viruses RNA b'polimerasi strutturalment simili huma. Dawn ix-xejriet jgħinu lix-xjenzati biex isibu l-karatteristiċi molekulari eżatti li jagħmlu molekula suxxettibbli u jgħinuhom jagħmlu kopji aħjar.

Meta niġu għall-ġlieda kontra mard infettiv ġdid, l-idea ta' mediċini antivirali ta'-spettru wiesa' hija attraenti ħafna. Komposti li jaħdmu kontra diversi familji tal-virus jistgħu jagħtuna modi rapidi biex niġġieldu mard ġdid. L-istudju tal-injezzjoni GS-441524 jgħin f'dan l-approċċ biex tkun lest billi jagħmilha ċara l-ħtiġijiet molekulari għall-imblukkar tal-polimerażi f'tipi differenti ta 'viruses.

Huwa interessanti li ħafna bidliet li jikkawżaw reżistenza jagħmluha wkoll aktar diffiċli għall-viruses biex jirreplikaw, li jissuġġerixxi li l-kimika sejra wara parti mill-enzima li ma tistax tagħmel xogħolha.

Is-suċċess ta'-trattament fit-tul jiddependi mill-ostaklu ġenetiku għar-reżistenza, li huwa n-numru u t-tip ta' bidliet li huma meħtieġa biex ir-reżistenza tidher. Komposti li jeħtieġu aktar minn mutazzjoni waħda fl-istess ħin biex isiru reżistenti huma aktar diffiċli biex jaħdmu magħhom minn komposti li jeħtieġu biss mutazzjoni waħda biex isiru reżistenti. Studji li jiddeskrivu l-profil tar-reżistenza tal-injezzjoni GS-441524 jgħinu lit-tobba joħorġu bi pjanijiet ta 'trattament kombinat li jistgħu jwaqqfu r-reżistenza milli sseħħ.

F'xi testijiet, it-trattament taċ-ċelloli kemm bl-injezzjoni GS-441524 kif ukoll bl-inibituri tal-protease fl-istess ħin iwaqqaf il-viruses b'mod aktar effettiv milli kwalunkwe sustanza tagħmel waħedha. Minħabba li dawn il-komposti jaħdmu flimkien, jistgħu jkunu possibbli ammonti iżgħar ta 'kull wieħed, li jistgħu jnaqqsu l-effetti sekondarji.

Mediċini immunomodulatorji li jgħinu biex jikkontrollaw ir-reazzjonijiet infjammatorji attivi żżejjed li jistgħu jseħħu b'infezzjonijiet severi tal-koronavirus huma mod potenzjali ieħor biex dawn it-tnejn jitqiegħdu flimkien. Billi tgħaqqad l-azzjoni antivirali diretta tal-injezzjoni GS-441524 mal-appoġġ tas-sistema immuni, ir-riċerkaturi jittamaw li jittrattaw kemm l-abbiltà tal-virus li jirreplika kif ukoll in-nuqqas ta 'kontroll tas-sistema immuni umana, li tagħmel il-marda agħar.

Oħrajn jippruvaw itejbu l-proċess li jibdlu l-forma ġewwa ċ-ċelloli għall-forma attiva tat-trifosfat jew jagħmluha aktar faċli għall-polimerażi tal-virus biex jagħmlu xogħolhom.

Dawn l-isforzi biex itejbu l-affarijiet jużaw mudelli tal-kompjuter biex raden kif il-bidliet fl-istruttura se jaffettwaw kif jorbot mal-polimerażi virali. Mudelli ta 'dinamika molekulari juru kif molekuli possibbli jidħlu fis-sit attiv ta' enzima u jsibu bidliet li x'aktarx jagħmlu dawn l-interazzjonijiet aktar b'saħħithom. Dan il-metodu għal disinn razzjonali jħaffef it-tfittxija għal għażliet antivirali aħjar.