Mekkaniżmu ta 'Azzjoni Fluralaner: Immirar għall-Kanali tal-Ion tal-Parassiti

Meta s-sidien tal-annimali domestiċi jistaqsu kif doża orali waħda tista 'tipproteġi lill-kelb jew il-qtates tagħhom kontra l-briegħed u l-qurdien sa 12-il ġimgħa, it-tweġiba hija molekulari - fis-sistema nervuża ta' kwalunkwe parassita li jazzarda jattakka. Fluralanerjoqtol billi jinterferixxi ma 'ċerti kanali tal-joni essenzjali għas-sopravivenza tal-artropodi, li jikkawżaw paraliżi mgħaġġla u mewt. Mhux biss il-fehim ta 'dan il-proċess huwa ta' sodisfazzjon intellettwali, iżda jispjega wkoll għaliex fluralaner sar wieħed mill-ingredjenti attivi l-aktar fdati fil-parasitoloġija veterinarja kontemporanja.

Pillola Fluralaner

1. Speċifikazzjoni Ġenerali (fl-istokk)
(1)Soluzzjoni
(2) Pillola
(3) Injezzjoni
(4) Sprej
(5)Qtar
2.Personalizzazzjoni:
Aħna se ninnegozjaw individwalment, OEM/ODM, Nru marka, għar-riċerka tas-xjenza biss.
Kodiċi Intern:BM-2-079
Fluralaner CAS 864731-61-3
Suq ewlieni: USA, Awstralja, Brażil, Ġappun, Ġermanja, Indoneżja, Renju Unit, New Zealand, Kanada eċċ.
Manifattur: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analiżi: HPLC, LC-MS, HNMR
Appoġġ tat-teknoloġija: Dipartiment tar-R&D-4

Ir-Rwol tal-Kanali tal-Klorur GABA-Gated fin-Nuroloġija tal-Parassiti

L-aċidu gamma-aminobutyric (GABA) huwa s-sustanza kimika ewlenija li tnaqqas is-sinjali tan-nervituri fl-insetti u l-brimb. Huwa komuni li GABA jorbot mar-riċettur tiegħu fuq il-membrana taċ-ċelluli tan-nervituri. Dan jiftaħ mogħdija għall-joni tal-klorur biex jidħlu fiċ-ċellula. Dan l-influss jagħmel iċ-ċellula ċċarġjata b'mod aktar negattiv, li jikkalmaha u jżommha milli tiġi stimulata żżejjed.

Il-molekula fluralaner teħel ma 'kanal GABA-Cl b'mod li ma jikkompetix ma' molekuli oħra. Dan l-irbit jagħlaq fiżikament il-pori tal-kanal, u għalhekk il-klorur ma jistax jidħol fiċ-ċellula tan-nervituri anki jekk GABA ma jkunx hemm. Jekk ma jkun hemm l-ebda sinjal ta 'imblukkar, iċ-ċellula tispara l-ħin kollu mingħajr ma tiġi ġestita.

Dan jagħmel il-muskoli u s-sistema nervuża tal-parassita eċċitati ħafna l-ħin kollu, li malajr jagħmilha paralizzata u toqtolha. Studji elettrofiżjoloġiċi li ġew ippubblikati juru li fluralaner jista 'jimblokka dan l-effett f'dożi nanomolar fit-tessut tan-nervituri artropodi. Dan juri li huwa effettiv ħafna fil-qtil tal-pesti.

Għaliex Chloride Channel Blockade Joqtol Parassiti Malajr

Meta tipprova teħles mill-parassiti, ir-rata ta 'azzjoni hija importanti ħafna. Jieħu biss minuti biex fluralaner jilħaq il-gangli tan-nervituri ta' briegħed jew qurdien li jkun ġie ttrattat wara li jiekol mid-demm ta' ospitanti ttrattat. L-imblukkar tal-kanal GABA-Cl huwa pjuttost irriversibbli f'sens fiżjoloġiku, li jfisser li l-parassita ma tistax sempliċement laħlaħ il-kimika u titjieb.

Riżultati minn testijiet tal-laboratorju ppubblikati f'ġurnali riveduti mill-pari tal-farmakoloġija veterinarja juru li aktar minn 98% tal-popolazzjonijiet ta 'Ctenocephalides felis (briegħed tal-qtates) jinqatlu wara 12-il siegħa ta' trattament ospitanti, u kollha kemm huma spiċċaw fi żmien 48 siegħa. Jekk timblokka l-kanali tal-joni, toqtol in-newroni tal-organiżmu malajr ħafna. Din il-kronoloġija turi dan b'mod ċar ħafna.

It-Tieni Mira Molekulari Unika għall-Invertebrati

Jekk tieħufluralaner, taffettwa wkoll il-kanali GluCl, li huma tip differenti ta 'kanal tal-joni li jimblokka minn riċetturi GABA. L-invertebrati huma l-uniċi annimali li għandhom dawn il-kanali. Il-vertebrati m'għandhomx fis-sistemi nervużi tagħhom. Il-kanali GluCl fl-artropodi jaħdmu bħall-kanali GABA-Cl fil-bnedmin. Huma jħallu joni tal-klorur jidħlu fiċ-ċellula tan-nervituri meta l-glutamate jeħel magħhom, li jwaqqaf l-azzjoni newrali.

Fluralaner jimblokka l-kanali GluCl b'mod li huwa simili għal kif ir-riċettur GABA-Cl jagħmel xogħolu. Dan iwaqqaf il-fluss tal-klorur u jneħħi l-kontroll meħtieġ dwar kemm in-newroni jistgħu jisparaw malajr.

Huwa importanti li wieħed jinnota li jekk popolazzjoni ta 'parassiti ssir aktar dgħajfa kontra wieħed mit-tipi ta' kanali, il-mira l-oħra xorta tkun sigura. Il-molekula fluralaner hija strutturalment aħjar mill-predeċessuri tagħha b'mira waħda fil-klassi isoxazoline minħabba li tista 'tagħmel aktar minn ħaġa waħda f'daqqa.

Newrotossiċità Sinerġistika Permezz ta' Inibizzjoni ta' Kanal Doppju

Meta kemm il-kanali GABA-Cl kif ukoll GluCl huma mblukkati fl-istess ħin, jaħdmu flimkien biex jagħmlu ħsara lin-newroni ħafna aktar milli meta kwalunkwe kanal ikun imblukkat waħdu. Neuroni artropodi: katina tan-nar li toħroġ minn naħa, u ż-żewġ sistemi ta 'inibizzjoni jieqfu jaħdmu. Acetylcholine jibni fil-junctions newromuskolari, il-gruppi tal-muskoli jikkuntrattaw mingħajr ma jirrilassaw, u l-parassita malajr imur milli jkun iperattiv għal kompletament paralizzat.

Meta tħares lejn il-kurvi ta 'rispons tad-doża ta' isoxazolines b'mira waħda u fluralaner ħdejn xulxin, tista 'tara li t-tnejn għandhom profil ta' inibizzjoni doppja bi tnaqqis kbir fil-konċentrazzjoni meħtieġa biex joqtlu n-newroni. Bħala riżultat, ammonti assoluti iżgħar xorta jistgħu jkunu kapaċi joqtlu l-parassiti b'mod effettiv, li hija ħaġa importanti li wieħed jaħseb dwarha meta tagħmel mediċini sikuri għall-annimali.

Kif l-eċċitazzjoni żejda tan-newronali timxi lejn il-paraliżi tal-ġisem kollu

Huwa magħruf li meta l-kanali tal-joni jiġu mblukkati, kaskata magħrufa sew fil-livell ċellulari tieqaf taħdem. Meta l-influss tal-klorur jiġi mblukkat fis-siti GABA-Cl- u GluCl, il-potenzjal ta 'azzjoni fin-newroni tal-mutur jibqa' jinfirex. In-neuron tal-mutur imbagħad jgħid lill-fibri tal-muskoli biex jissikkaw, iżda qatt ma jibgħat is-sinjal biex jinħall. Il-muskoli jidħlu f'kontrazzjoni tetanika kostanti, li tagħmel l-insett iebes, ma jkunx jista 'jiċċaqlaq flimkien, u ma jkunx jista' jitimgħu jew jitrabbew.

Fi speċi ta’ qurdien bħal Ixodes scapularis u Dermacentor variabilis, is-sistema newromuskolari tiġġarraf qabel ma l-qurdien ikun jista’ jegħleb għal kollox. Dan iqassar iż-żmien li l-patoġeni li jikkawżaw il-mard jistgħu jiġu trasferiti lill-ospitant.

Jekk tesponi briegħed li ma jistgħux jiċċaqilqu, jieqfu jieklu u jaqbżu fi żmien sigħat. Dan iwaqqaf it-tixrid ta’ mard bħal Bartonella spp.

Għaliex il-Kanali tal-Ion tal-Klorur Huma Miri Kritiċi għal Fluralaner?

Meta niġu għas-sistemi nervużi tal-insetti u l-qurdien, il-kanali tal-joni tal-klorur mhumiex biss partijiet żejda li hemm; huma meħtieġa għall-każijiet kollha ta 'newrotrażmissjoni inibitorja. Biex in-newroni jkunu kkontrollati sew, il-kanali GABA-Cl u GluCl għandhom jaħdmu sew.Fluralanerjaħdem fuq dawn il-linji sabiex il-parassita ma jkunx jista' jmur jew jibdel it-triq tiegħu. Biex tpatti għal dan, m'hemmx tieni sistema ta 'kanal ta' imblukkar.

Huwa importanti li wieħed jinnota li l-annimali għandhom kanali tal-klorur GABA-gated, iżda jinsabu l-aktar fil-moħħ u fis-sistema nervuża ċentrali (CNS),

li hija protetta mill-barriera tad-demm-moħħ (BBB). Il-piż molekulari u l-istruttura tal-fluralaner ifissru li ma jistax jgħaddi mill-BBB fil-klieb u l-qtates minħabba li huwa lipofiliku. Huwa fid-demm ta 'annimali żgħar u jista' jintuża mill-parassiti, iżda ma jilħaqx miri tal-moħħ fil-mammiferi f'ammonti klinikament rilevanti. Huwa għalhekk li fluralaner huwa sigur għall-annimali domestiċi f'dożi terapewtiċi: jaffettwa biss ċerti strutturi.

Differenzi Strutturali Li Jikkonferixxu Selettività tal-Ispeċi

Il-kontenut ta 'aċidu amminiku tar-reġjun transmembrane tal-kanal jiddetermina d-differenzazzjoni fluralaner bejn ir-riċetturi GABA ta' artropodi u mammiferi. Is-subunitajiet tar-riċetturi tal-Artropodi GABA-Cl huma distinti mis-subunitajiet tar-riċetturi GABA-A tal-bniedem, partikolarment fir-reġjun tal-kisi tal-pori TM2. Il-komplimentarjetà sterika u elettrostatika tal-but li torbot fluralaner taqbel aktar mal-konformazzjoni tar-riċettur tal-artropodi minn dik tar-riċettur tal-mammiferi.

Hemm differenzjali ta ' enerġija vinkolanti bejn l - artropodi u konformazzjonijiet ta ' riċettur tal - bniedem ta ' bosta kilokaloriji għal kull mole f'investigazzjonijiet ta ' docking molekulari rrappurtati fil - letteratura farmakoloġika .

Dan jissarraf fi proporzjonijiet ta' selettività stmati f'ordnijiet ta' kobor. Din mhix karatteristika ta 'sikurezza aċċidentali iżda pjuttost prodott tad-disinn strutturali intenzjonat tal-iscaffold isoxazoline.

Profil tas-Sigurtà Appoġġjat mill-Mekkaniżmu ta' Selettività

Dan il-mekkaniżmu ta' selettività huwa direttament relatat mal-marġni ta' sigurtà kbir muri fi studji fuq l-annimali. Id-dossiers regolatorji li jappoġġjaw l-awtorizzazzjonijiet għat-tqegħid fis-suq f'ħafna pajjiżi ma juru l-ebda effett newroloġiku ta' ħsara fil-klieb jew il-qtates f'dożi bosta drabi akbar mill-firxa terapewtika. Din it-teorija molekulari taqbel tajjeb mas-sejbiet kliniċi miksuba: GABA-A newronali tal-mammiferi hija affettwata, peress li l-mediċina ma tilħaqx il-kanali Cl f'konċentrazzjoni xierqa.

Id-differenzi strutturali fir-riċettur jillimitaw l-affinità tal-irbit anki f'siti periferali. Din is-selettività farmakokinetika/farmakodinamika toffri fluralaner soluzzjoni farmakoloġikament eleganti għal kwistjoni veterinarja li ilha teżisti.

Fluralanerhuwa parasiticide ġdid li għandu mod ta 'azzjoni b'mira doppja li huwa effiċjenti b'mod notevoli fl-inibizzjoni tal-kanali tal-joni tal-klorur imqabbad minn GABA u glutamate fis-sistema nervuża tal-artropodi. Dan jikkawża ipereċċitazzjoni rapida u permanenti, paraliżi, u mewt tal-parassiti fil-mira. Id-differenzi strutturali bejn ir-riċetturi tal-artropodi u tal-mammiferi u l-farmakokinetika tul il-barriera tad-demm u l-moħħ jipproduċu profil ta 'selettività li jipproteġi l-annimali kumpanji u jelimina l-parassiti li jhedduhom. Hija storja mekkanistika li torbot il-farmakoloġija molekulari mar-riżultati kliniċi – u tgħin biex tispjega għaliex mediċini bbażati fuq fluralaner ikomplu jistabbilixxu l-istandard fil-kontroll veterinarju tal-ektoparassiti.

F'Bloomtechz, aħna ngħaqqdu aktar minn 12-il sena ta 'kompetenza ta' sinteżi organika ma 'faċilità ta' produzzjoni ċċertifikata mill-GMP li għaddiet minn spezzjonijiet fuq il-post mill-FDA, PMDA, MFDS, u BGV-Hamburg, il-Ġermanja tal-Istati Uniti. Tagħnafluralaneril-manifattura taderixxi ma 'analiżi tal-kwalità ta' triple-link - ittestjar fil-fabbrika, dipartiment intern tagħna ta 'QA/QC, u awtorità akkreditata ta' parti terza - li tiżgura li kull lott jilħaq il-preċiżjoni li titlob formulazzjoni veterinarja. Kemm jekk teħtieġ ingredjenti farmaċewtiċi attivi bl-ingrossa, formulazzjonijiet ta 'pilloli OEM, jew speċifikazzjonijiet personalizzati għal skopijiet ta' riċerka, it-timijiet dedikati tagħna ta 'R&D u produzzjoni huma lesti biex jappoġġjaw il-proġett tiegħek minn skala tal-laboratorju għal volum kummerċjali. Bħala fornitur tal-fluralaner ivverifikat b'netwerk ta 'klijenti internazzjonali stabbilit li jkopri l-Istati Uniti, l-Awstralja, il-Ġermanja, il-Ġappun, u lil hinn, Bloomtechz jagħti kwalità affidabbli, prezzijiet trasparenti u ħinijiet ta' tmexxija konsistenti. Ilħaq lit-tim tagħna llum fuqSales@bloomtechz.combiex tiddiskuti r-rekwiżiti tiegħek.

1. Gassel, M., Wolf, C., Noack, S., Williams, H., & Ilg, T. (2014). L-isoxazoline ectoparasiticide fluralaner ġdid: Inibizzjoni selettiva ta 'kanali tal-klorur ta' artropodi -aminobutyric acid- u glutamate-gated u studji komparattivi ta 'rbit. Bijokimika tal-Insetti u Bijoloġija Molekulari, 45, 111-124.

2. Ozoe, Y., Asahi, M., Ozoe, F., Nakahira, K., & Mita, T. (2010). L-isoxazoline antiparassitiku A1H jeħel mal-kanali tal-klorur invertebrati GABA-gated, u r-rabta hija msaħħa b'ivermectin. Komunikazzjonijiet tar-Riċerka Bijokimika u Bijofiżika, 391(1), 744–749.

3. Taenzler, J., Roepke, RK, Frénais, R., & Heckeroth, AR (2016). Effikaċja ta' fluralaner kontra infestazzjonijiet ta' Otodectes cynotis fi klieb u qtates. Parassiti u Vettori, 9(1), 425.

4. Walther, FM, Allan, MJ, Roepke, RK, & Nuernberger, MC (2014). L-effett tal-ikel fuq il-farmakokinetika ta' flulaner orali fil-klieb. Parassiti u Vettori, 7, 84.

5. Kilp, S., Ramirez, D., Allan, MJ, Roepke, RK, & Nuernberger, MC (2014). Farmakokinetiċi ta' fluralaner fil-klieb wara amministrazzjoni waħda orali jew ġol-vini. Parassiti u Vectors, 7, 85.

6. Rust, MK (2016). Il-bijoloġija u l-ekoloġija tal-briegħed tal-qtates u l-avvanzi fil-ġestjoni tal-pesti tagħhom: Reviżjoni. Insetti, 7(4), 51.